肝癌治疗新疗法：定向治疗联合靶向和免疫
目前肝癌的治疗模式已不再是单枪匹马的时代，越来越多的联合策略在肝癌的治疗中取得不错的疗效，比如Keytruda联合乐伐替尼，恒瑞的PD-1联合阿帕替尼以及PD-L1单抗Atezolziumab联合贝伐单抗等。当然肝癌的联合也不局限于靶向和免疫的联合，因为肝癌本就是全身性恶性肿瘤，离不开外科手术以及介入治疗等。越来越多的肝脏定向疗法（LDT）已成为肝细胞癌（HCC）治疗的组成部分。这些范围从经皮消融到动脉栓塞，以及各种放射治疗策略，用于肝癌局部控制，症状缓解，切除和活体移植的桥梁。今天我们就给大家分享目前肝癌治疗中的一种新模式：LDT联合靶向和免疫的三维模式。
1 肝癌定向治疗LDT的简介
大多数患者由于肝功能不全或疾病进展而不适合进行治愈性手术治疗。大约25％的患者处于BCLC-B期，他们的主要的治疗方式是肝脏定向治疗（LDT）。此外，具有更高级BCLC-C阶段的患者的也是LDT的候选者。
1.经皮消融法
分为射频消融（RFA）和经皮乙醇注射（PEI;经皮化学消融方法）。
局部消融策略通常用于治疗有利位置的小肿瘤（≤3 cm）。肿瘤大于3 cm通常受制于动脉栓塞。两种情况下也使用新的外部放射治疗技术。
2.立体定向放射治疗SBRT
已用于患有不适合标准消融治疗或对标准消融治疗难以治愈的小的不能手术的肿瘤患者。
RFA与SBRT的随机III期试验（NCT03898921）目前正在招募小型（<5 cm）HCC患者。
此外，质子放射疗法，一种新颖的外部放射策略。
3．TACE
TACE主要分为cTACE（常规TACE）和DEB-TACE（洗脱珠TACE）其中cTACE是含碘化合物在碘油中的乳液，通常随后进行温和栓塞以防止药物冲洗。通常使用阿霉素或顺铂的化学疗法。在回顾性分析中将药物洗脱珠TACE与常规TACE进行比较（n =250）。尽管药物洗脱珠TACE的平均疗程数较低（中位数为2.9对4.0个月，p = 0.01），但各组之间的OS相似（分别为12.3和13.6，p> 0.05）。
4,.放射性栓塞
目前有2种钇90微球的经动脉放疗栓塞（TARE）：树脂微球和玻璃微球。HCC的动脉血管过多允许这些颗粒的优先肿瘤摄取，导致高剂量的辐射，而不会引起局部缺血。优于TACE的优点包括相对低毒性和门静脉血栓（PVT）患者使用的可能性。
包括9项观察性研究和2项随机试验（n = 1652）的荟萃分析发现，与传统TACE相比，Y-90与更高的OS，反应率和更低的不良事件发生率相关。栓塞后综合征的症状预期较少。
2.肝癌定向治疗联合靶向和免疫的机制
肝癌定向LDT治疗引起微环境的变化。
1.血管内皮生长因子（VEGF）是众所周知的肿瘤血管生成的生物标志物，它直接参与肝癌的肿瘤生长和转移扩散。LDT可刺激血管生成因子VEGF的增加以及新血管的生成，导致肿瘤生长。所以LDT联合抗血管生成抑制剂（如索拉非尼与TACE或RFA）可以最大限度地减少患者的疾病进展。
2.相反，LDT引起肿瘤破坏，可以释放肿瘤抗原并诱导细胞因子免疫反应，促进CD8+T淋巴细胞的浸润导致更高的PD-L1表达，这些研究促进LDT联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌。
3.LDT联合靶向和免疫的进展
目前肝癌获批的靶向药物主要有5个，一线药物有2种，索拉非尼和乐伐替尼。二线药物有雷莫芦单抗，瑞戈非尼以及卡博替尼。
l 大型随机2期研究SPACE中（n = 307），与单独的DEB-TACE相比，索拉非尼与药物洗脱珠（DEB）-TACE的组合改善了主要终点（TTP），169 vs 166天，HR 0.797，p> 0.05。
l TACE 2（n =313）是一项在英国进行的大型3期随机研究，未发现在DEB-TACE中加入索拉非尼可改善PFS（238 vs 235天，HR 0.99，p> 0.05）。1990年1月至2017年5月期间发表的包括27项研究的荟萃分析得出结论，索拉非尼加TACE的组合在TTP方面优于单独的TACE而非OS 。
l TACTICS试验显示，相较于单用TACE治疗不可切除的HCC患者，TACE联合索拉非尼显著提高了患者的中位PFS（25.2个月对13.5个月）。
两项随机对照试验，欧洲的SARAH试验和亚太地区的SIRveNIB试验评估索拉非尼与Y-90治疗晚期HCC患者与索拉非尼相比未显示OS的改善。
其中SARAH试验共纳入467例患者，SIRT组随访27.9个月，索拉菲尼组随访28.1个月。SIRT组的总生存期为8.0个月，索拉菲尼组为9.9个月(HR，1.15，95%，CI，0.94-1.41)。
SIRveNIB试验共计360例患者，按照1:1比例随机分配到RE组（n=182）和索拉菲尼治疗组（n=178），中位生存时间在RE组和索拉菲尼组分别为8.8月和10.0月（HR为1.1，95%CI 0.9~1.4，P=0.36，图1A）；两组PFS分别为5.8月vs. 5.1月（HR为0.89，95%CI 0.7~1.1，P=0.31，图1B）；
4.LDT联合PD-1/PD-L1单抗治疗肝癌的临床研究
目前K药和O药被FDA批准用于肝癌的二线治疗，理论上，LDT可以导致更高的新抗原呈递并成为免疫反应的刺激因素。
1. 目前已有在Y90 和TACE等LDT中加入抗-PD-1的临床成功案例。
2. 除此之外，目前正在进行I期临床试验（NCT02837029），在晚期HCC患者中接受Y-90和nivolumab治疗，关于安全的初步数据令人鼓舞结果还在期待中。
3. 目前正在评估在手术前使用Y-90和nivolumab进行放射性栓塞的单臂II期试验（NCT03572582）。
4. 类似的2期研究（NCT03143270）正在招募晚期HCC患者以接受药物洗脱TACE和nivolumab。
5. 最后，第二阶段（NCT03099564）是开放的晚期HCC患者，每3周接受pembrolizumab200 mg静脉注射，并在首次服用pembrolizumab后一周进行Y-90放射栓塞。
LDT广泛用于HCC的治疗，对于早期肝癌患者，可以使用各种各样的消融，其中RFA是主导策略。对于中间阶段的患者，TACE是最广泛推荐的栓塞方法。对于患有门静脉血栓形成的肺叶分支的患者，Y-90放射栓塞疗效不错。晚期肝癌患者的治疗策略已经进入定向治疗联合靶向和免疫的三维模式，我们也期待这类的试验数据早期报道。
参考文献：
Current State of Liver-Directed Therapies and CombinatoryApproaches with Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma (HCC)