介绍几种“不循常理“”的治疗手法：靶向脉冲、节拍化疗、靶-化间插治疗

最近看到了新药进展，今天小编为大家换换口味，介绍几种不按常理出牌的用药手法，是否有价值，看官自行判别。

一、特罗凯脉冲治疗，脑转移控制率74%

2017ASCO摘要中，一项采用特罗凯脉冲给药治疗脑转移的试验独辟蹊径，吸引了小编的眼球。在此为大家解析一下。靶向药物脉冲治疗由来已久，意指通过增加给药浓度来提高脑脊液中的血药浓度最终控制脑转移肿瘤。目前认为只单一神经系统的进展可能是由低药物浓度所导致，试验统计，在正常服药剂量下，脑脊液中厄洛替尼的血药浓度仅是血清中的3-5%。因此，中枢神经系统之所以能成为疾病进展的一个常见部位，主要由于无法在脑脊液中输送足量的药物浓度而不是由于产生继发耐药。因此特别再无继发耐药突变存在的情况下，这种脉冲治疗似乎也可做尝试。

2017ASCO上报导了该项研究的II期临床结果，以完整的试验形式探讨了特罗凯脉冲式持续给药治疗EGFR突变的脑转移患者的真实疗效。

试验简要如下：

患者特征：共纳入19例EGFR突变的肺癌脑转移患者，所有患者之前均未针对脑部病灶进行过EGFR-TKI治疗或放疗。中位61岁（45-80），其中1例软脑膜转移，33%之前接受过培美曲赛为基础的化疗，脑部肿瘤病灶中位大小是13mm（10-19mm），.32%在接受激素治疗来控制脑水肿。所有患者接受脉冲式厄洛替尼治疗。

给药方式：每周第1天及第2天用药1200mg，第3天至第7天后更改为50mg，每周重复。直至疾病进展。

试验结果：部分缓解率PR是74%，脑部病灶的缓解率也是74%。10例患者出现进展，其中9例发生在脑外病灶，只有1例出现了脑部及脑外病灶的同时进展，4例是出现了T790M的继发突变。中位无进展生存期是10个月（7个月-NR）。68%的患者由于毒副反应减少了脉冲剂量，中位脉冲剂量是1050mg，d1、2，范围（600-1200mg）。皮疹及腹泻发生率是84%及63%，没有4级或5级的不良反应。

试验结论：厄洛替尼单药脉冲持续给药可以控制89%的脑及软脑膜转移EGFR突变肺癌患者，整体有效率是74%。不良反应耐受性可。

有效患者CT图谱如下：

原文摘要如下：

二、节拍化疗，老年患者可尝试

节拍化疗，有别于传统的每3周或4周或双周的大剂量给药模式，是采用一种低剂量、高频度的给药方法，每天服用、隔天服用或者每周3次的方案等，服用直至疾病进展或不可耐受。节拍化疗（metronomic chemotherapy,mCT）的概念是在2000年由Hanahan等人引入，这种化疗方式使用的药物剂量远低于人体最大药物耐受浓度（MTD），这样可以加大给药频率或者持续给药。

在传统化疗中，我们每次用药都希望能达到杀伤肿瘤且人体能够耐受的最大耐受剂量。但也不得不否认，这些方法同样为患者带来了机体伤害，需要较长的时间来恢复。因此需要间隔三周或二周继续用药。每次给药间期都需要较长时间的停药期。这种给药方式或许会促使肿瘤的新生血管形成，并有可能加速耐药细胞的生成。

理论认为，低剂量高频的节拍化疗就可以有效避免抗肿瘤新生血管的发生，当然越多的研究也表明该方式存在多种治疗机理。当然考虑到可执行性，此种用法多集中于具有口服化疗药物的癌种治疗中。下面看一下已有的研究结果。

首先展示一下肺癌的II研究MOVE试验。该研究采用口服长春瑞滨节拍给药治疗IIIB/IV期70岁以上的老年非小细胞肺癌患者。具体给药方式为：长春瑞滨胶囊 50mg/次，每周1、3、5给药，直至疾病进展或患者不耐受。研究结果显示，总患者人群的有效率（ORR）为18.6%，临床获益率为58.1%，中位总生存期9个月。总体3/4及不良事件发生率小于1%。

此外，也有研究者探讨了联合给药的模式，即采用长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC用药方式为：长春瑞滨40-70mg/每周三次，顺铂70-85mg/m2 (Day1,21天周期)。总体有效率为37.1%，疾病控制率为65.7%。

小编觉得此种方式比较适合不耐受化疗但又无其他可选方案的老年或体弱患者。

三、靶-化间插治疗，靶向患者延长

2018ASCO肺癌靶向除了层出不穷的靶向新药外，另一个特色就是靶向联合传统治疗的结果现世，如特罗凯联合贝伐单抗治疗EGFR突变的NSCLC患者，达到了PFS16.9个月的成绩，而单用特罗凯组只有13.3个月。

其实给我们一个思维：虽然目前各代的靶向药层出不穷，很多患者也踏着一代二代三代甚至四代的步伐延长着寿命。但是能够最大限度地延长每一阶段靶向药对疾病的维持时间仍然应是我们奋斗的方向。而且我们也往往过于乐观于目前的最新药物，忘记那些根本不按耐药机制而迅猛进展的靶向肺癌患者们。他们虽有靶点但却用尽多药无法有效缓解。于此，也想起在2013年由吴一龙教授参与领衔的FASTACT-2研究。研究共涉及国际28个研究中心纳入451名肺癌病例而开展的Ⅲ期临床试验。探讨化疗与靶向间插治疗的疗效与单纯化疗的比较。其中包含了各式患者，但注意一下EGFR突变患者群的疗效。

研究结果显示，在每进行完一个疗程的化疗后，接着口服二周的厄洛替尼，这种间插式的治疗方法将总人群中位无肿瘤进展生存期（即患者肿瘤重新生长的时间）从6个月提高到7.6个月，总人群中位总生存期（即患者的生存期）从15.2个月提高到18.3个月；其中有EGFR基因突变人群的效果更为显著，中位无肿瘤进展生存期从6.9个月提高到16.8个月，中位总生存期从20.6个月提高到31.4个月。

其实在实际临床中，我想并不会有患者愿意在能口服靶向的同时使用化疗。但是出于脱靶效应的理论，在治疗时期适时穿插一些传统治疗仍应该被临床适度考虑到。

以上仅为个人意见，不对处请多指教。

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