重磅汇总：PD-1耐药的来龙去脉

随着免疫治疗在很多癌种以及临床试验取得的不错疗效，很多肿瘤患者获益于PD-1/PD-L1单抗。临床试验数据显示，PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，且在这部分受益的患者中，有15%-35%的患者使用一段时间的PD-1/PD-L1单抗后出现了疾病的复发，也就是耐药了。今天小编就系统的阐述PD-1/PD-L1单抗耐药的来龙去脉，大致分为PD-1/PD-L1单抗耐药的现象，耐药的机制以及出现耐药后如何进行治疗这三方面进行展述。

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耐药现象

在谈及PD-1/PD-L1单抗的耐药现象之前，首先分清楚什么是免疫耐药？如果患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。这类复发患者，并不是真正的耐药。陈列平教授将anti-PD-1治疗耐药分为以下3类：

1. 靶点缺失性耐药（“Targeting-Missing” Resistance）：这些肿瘤不表达PD-L1，或者有PD-L1但没有T淋巴细胞（缺乏PD-1），因此属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。明显有其他逃逸机制在起作用。

2. 原发耐药（Primary Resistance）：这一类患者是指肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞，但病人对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。 这样的情况比较少见。

3. 继发耐药（Acquied Resistance）：这类患者TME中PD-L1+/TIL，对治疗一开始有反应，但在治疗过程中（而非停药后）出现疾病进展或复发，用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。

—— 在继发免疫耐药中涉及到疾病进展或复发，不得不提的就是免疫治疗过程中的肿瘤假性进展与爆发性进展。

假性进展是免疫治疗专有的现象，是指PD1单抗治疗初期，患者影像学显示病灶增大，按照传统的疗效评价标准RECIST判定为进展，在治疗无效的情况下，患者后期反而出现肿瘤缩小，这种“先增后减”的现象称之为“假性进展”。所以免疫治疗的疗效评价必须综合连续两次评价（间隔4周）才能做出判定。新发的病灶不直接认为是疾病进展，需按照大小进行详细评价，<5*5mm甚至不归于肿瘤负荷内， 所以假性进展并不是耐药！

爆发进展： A.K. Singavi教授的认为爆发进展是：接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；肿瘤大小增大了50%；肿瘤生长速度增快了2倍以上。出现爆发进展的患者，一般是对免疫耐药的。某些特定的基因比如EGFR突变、MDM2扩增、MDM4扩增和DNMT3A突变的患者出现了爆发进展。不过目前还处于个案阶段，仍需大量的临床数据支持。

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耐药机制

免疫检查点抑制剂并不是万能的“神药”，也存在其缺陷，其中一项就是由于耐药性而导致的响应率不高与肿瘤复发再进展，关于免疫耐药机制，目前基础研究所发现的主要集中在1、免疫发生或启动阶段 2、免疫效应阶段，直接杀伤肿瘤细胞的过程；3、免疫记忆阶段。具体分为肿瘤内部原因以及肿瘤外部原因，通过肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润以及功能受到抑制。今天主要讲述目前常见的几种耐药机制 。

肿瘤开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3:

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）全名 T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白 3，是一类 T 细胞表面抑制性分子， TIM-3 高表达于辅助型 T 细胞（Th1 细胞）和细胞毒性 T 细胞中（Tc1 细胞），通过产生抑制信号导致 Th1 细胞和 Tc1 细胞的凋亡。TIM-3 的配体是一种广泛表达的可溶分子——半乳凝素 9（Gal-9），其可与 TIM-3 分子可变区的寡聚糖结合进而对 Th1 驱动的免疫反应进行负调控。下图即为目前研究的 TIM-3 参与介导的细胞免疫耐受机制。

肿瘤JAK2突变，导致免疫系统无法识别肿瘤:

2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了，不认为体内有肿瘤。

肿瘤细胞中JAK1/2基因突变导致PD-L1表达缺失及对γ干扰素无响应，所以具有该突变的肿瘤患者可能对PD-1阻断治疗没有反应。

β2MG突变导致HLA的缺失：

肿瘤表达大量不同的抗原肽-MHC分子复合物，导致其具有免疫原性，因而可以成为特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的靶标。然而，肿瘤通过基因突变或表观遗传修饰的方法，失去抗原呈递能力，从而逃脱免疫识别。HLA和B2M都是I型MHC分子复合物的编码基因，β2MG突变导致HLA的缺失，HLA的多样性减少，导致部分新抗原不能呈递到细胞表面，引起毒性T细胞反应，从而形成原发性耐药或免疫药物无响应的情况。这项研究表明，HLA的表型对免疫药物疗效影响甚大，总的来说，HLA的多样性越多，能呈递新抗原的种类就越多，免疫药物的疗效就越好。

CDK4通路的基因变异与PD-1单抗的原发耐药相关：

2018 ASCO大会上，郭军教授团队报道了国内13例黑色素瘤患者使用PD-1单抗后根据疗效的不同进行分组比较，结果发现，全外显子测序显示CR + PR组（complete remission，CR，完全缓解；partial remission，PR，部分缓解）与PD组（progressive disease, PD，疾病进展）存在部分基因拷贝数扩增的差异，在PD组中存在几个显著的基因拷贝数扩增，如1q23.1、5p15.33、7p22.3、11q13.3和12q14.1，其基因位点包含Cdk4、Ccnd1、CARD11和Mtor等基因。

抗抗体的耐药

由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。

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耐药后治疗方案

既然免疫耐药的机制是多方面的，综合性的，所以解决的方式也应该从多方面进行考虑，如下：

1.  PD-1耐药后继续使用PD-1药物：ORR为19%

FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（无效）或者先缩小后增大（耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：

PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；

PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；

PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

2.  opdivo联合LAG-3抗体治疗PD1耐药的黑色素瘤患者：ORR为20%

2017年ASCO大会报道了48例恶性黑色素瘤患者，在经过PD-1/PD-L1抗体治疗后耐药或者失败的情况下，使用LAG-3抗体（BMS-986016）80mg 联合PD-1抗体Opdivo 240mg，两周一次静脉注射。结果发现：，6位患者肿瘤明显缩小，有效率为12.5%；对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%；对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。而且副作用也是可耐受的。

3.  PD-1联合CTLA-4抗体：控制率47%

临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。

临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。

副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。

4.  PD-L1单抗联合新药CPI-444：控制率71%

肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞，而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说，PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。
临床设计：入组了34名患者，包括肾癌和非小细胞肺癌，其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药，一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合，CPI-444的剂量为100mg每日两次，口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg，2周一次。

临床结果：在25名可评估患者，肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%，包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者，4位患者单药使用CPI-444，3位患者病情得到控制；3位患者CPI-444联合PD-L1抗体，病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中：11位患者单用，控制率36%；7位患者联合治疗，控制率71%。具体数据如下：

5.  ALT-803联合nivolumab：ORR为75%

ALT-803是一种独特的新型白介素-15（IL-15）“超级激动剂”复合物，与体内天然的非复合IL-15相比，ALT-803具有改善的药代动力学特性，更长的淋巴组织持久性和增强的抗肿瘤活性。

该研究入组了23例患者，均为PD-1治疗后复发性或难治性疾病患者，其中21例接受4个剂量水平的ALT-803联合nivolumab治疗。予以nivolumab 静脉注射3 mg/kg（后根据FDA剂量改为240mg），每14天一疗程。IL-15超激动剂ALT-803皮下注射1次/周，6周一疗程，共4个疗程持续6个月。ALT-803的剂量浓度依次为：6、10、15或20ug/kg。主要评估指标：安全性和耐受性，并确定与nivolumab结合的情况下，推荐用于2期试验的ALT-803的剂量。

结果表明，ALT-803联合nivolumab客观缓解率为29%（9例），76%的患者疾病稳定。在免疫治疗耐药的9例患者中，联合治疗的疾病控制率高达100%（客观缓解+疾病稳定）。ALT-803联合nivolumab的中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期为17.4个月。

6.  抗癌新药CMP-001崭露头角：ORR为22%

CMP-001是一种Toll样受体9（TLR99）的激动剂，能够跟TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，是一个全新抗癌机理的药物。不过，跟一般的药物不同，CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。

这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。在可评估的69位患者中，15位患者肿瘤明显缩小，客观有效率高达22%，其中包括2位患者肿瘤完全消失。

7.  PD-1单抗联合化疗：ORR为25%

临床设计：38例患者在至少使用一次PD-1抗体之后，接受化疗，化疗方案有很多种。包括：卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。

临床结果：6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗， 3名患者肿瘤明显缩小，包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。

8.  TIL治疗PD-1耐药：ORR为33%

TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。目前有试验显示， 9例对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗，其中1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。

9.  Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%

在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140位恶黑患者，其中70人有效，70人无效，他们系统的分析了这70位无效患者中的43位的后续治疗过程。43位患者中的22位接受以免疫治疗为基础的治疗，继续使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。

最后以一张图，介绍目前针对耐药机制进行的免疫联合治疗策略，希望PD-1/PD-L1单抗可以更加长久的造福于癌症患者！

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