呋喹替尼这个药，你了解吗？
呋喹替尼（Fruquintinib）是由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床研究证明，该药物具有靶外毒性低、药物耐受性好、作用强等多种优点。而这款药物是首款由我国科学家自主研发的抗癌靶向药，是我国抗癌靶向药从仿制、自主研制向自主研发迈进的重要标志。呋喹替尼在结直肠癌中已获成功，在非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌等多种实体瘤中的相关临床研究正在进行。今天小编就带大家了解一下该药在癌症治疗中的疗效。
呋喹替尼治疗结直肠癌：OS为9.3个月
目前晚期结直肠癌的治疗还是以化疗为主，多使用联合化疗方案。一线治疗失败的结直肠癌患者以二线化疗为主，但当前二线标准治疗失败后的患者的后续治疗方案仍然匮乏。呋喹替尼III期临床研究FRESCO 研究是评估呋喹替尼治疗既往至少经过2轮治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者的随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验，是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究。该研究有国内28家研究中心参与，共纳入416名受试者，按照2:1的比例随机分配到呋喹替尼组与安慰剂组。其中呋喹替尼组：呋喹替尼5mg 口服，每日一次，第1天-21天，28天为一周期，并联合最佳支持治疗（BSC）；安慰剂组：安慰剂联合BSC，该研究的主要研究终点为OS，次要研究终点为无进展生存期PFS，客观缓解率ORR，疾病控制率DCR和缓解时间DoR。
主要研究终点OS：呋喹替尼组患者的中位OS为9.30个月，较安慰剂组显着延长2.73个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。
次要研究终点PFS：呋喹替尼组较安慰剂组同样显着延长了患者PFS（3.71个月对1.84个月，P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=0.26）。
次要研究终点ORR：按照RECIST 标准评价肿瘤情况显示，呋喹替尼组完全缓解1例，部分缓解12例，病情稳定160例，而安慰剂组高达71%的患者疾病进展，仅有17例达到病情稳定。据此计算，呋喹替尼组的ORR为4.7%（13例），而安慰剂组为0%。呋喹替尼组的DCR为62.2%（173例），显着高于安慰剂组的12.3%。
2018 ASCO大会上，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队的一项随机对照Ⅲ期研究FRESCO入选壁报，报道了该研究的三期亚组分析结果，无论既往是否使用过靶向药物治疗，都能获得呋喹替尼三线治疗的获益。包括既往使用过贝伐珠单抗的病人，同样获得了好的生存获益。所以既往的治疗对这个群体的获益没有多大影响。
呋喹替尼治疗非小细胞肺癌：DCR为60.7%
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授先后牵头了3项呋喹替尼在NSCLC治疗领域的研究，包括呋喹替尼联合吉非替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究、呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期研究以及在此研究结果基础上开展的呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究（FALUCA）。2018年3月13日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线全文发表了呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC Ⅱ期临床试验的研究结果，引起广泛关注。
本研究旨在评价呋喹替尼单药联合最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂联合BSC在二线标准化疗失败的晚期非鳞状细胞NSCLC患者中的疗效及安全性。本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究，共入组中国12家中心的91例患者。根据患者EGFR基因突变状态（突变/野生型/未知）进行分层。患者按2︰1的比例随机分配至呋喹替尼联合BSC组和安慰剂联合BSC组。主要研究终点为盲态影像中心评审（BICR）委员会独立评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性评价指标。
研究结果
研究结果显示，呋喹替尼组BICR评估的中位PFS为3.8个月，显著优于安慰剂组的1.1个月[BICR评估的分层风险比（HR）=0.34，95%可信区间（CI）：0.20~0.57，P＜0.001，图]。在第3个月和第6个月时，呋喹替尼组的生存率分别为90.2%和67.2%，安慰剂组的生存率为73.3%和58.8%。呋喹替尼组和安慰剂组的ORR分别为13.1%和0%（P=0.041），两组的DCR 分别为60.7%和13.3%（P＜0.001）。安全性分析显示，呋喹替尼的安全性良好，呋喹替尼组最主要的3级以上不良事件包括高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。
目前，Ⅲ期研究已在2018年2月完成527例患者入组，在Ⅲ期临床试验中，主要研究终点也由PFS转变为“金指标”OS。通过扩大样本量，Ⅲ期研究将会抵消类似Ⅱ期研究中因个别数据偏倚造成的整体研究结果的偏倚。同时，从Ⅱ期研究中的PFS 及OS趋势来看，Ⅲ期研究结果值得期待。
目前，EGFR-TKI 联合VEGFR-TKI，即吉非替尼联合呋喹替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅱ期研究正在进行中，在2017年世界肺癌大会（WCLC）报告的早期结果显示，二者联合安全可行，目前该研究正在随访入组50例患者的生存情况，若有效性得到证实，预计吉非替尼联合呋喹替尼对比吉非替尼单药的Ⅲ期研究亦将尽快启动。
呋喹替尼治疗胃癌：ORR为32%
呋喹替尼作为一个抗血管生成的抑制剂，除了在结直肠癌以及非小细胞肺癌中展开了研究，在胃癌中也是开展了很多临床试验。2017年 ASCO GI，来自 ASCO GI 中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授公布了呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌 I/II 期临床研究，该研究是 I/II 期临床试验，包含剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。剂量递增阶段，通过呋喹替尼（2 mg, 3 mg 或 4 mg，QD，3 周服药/1 周停药）联合紫杉醇（80 mg/m2，QW，第 1、8、15 天用药）的爬坡探索，直至出现联合用药的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RP2D）。剂量扩展阶段，是针对 RP2D 剂量的安全性和初步疗效的进一步评价。
截止至 2016 年 11 月 30 日，共有 34 名患者入组进行了呋喹替尼 2 mg-4 mg 与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼 4 mg 作为紫杉醇联合用药的 RP2D。在 RP2D 组，25 名为疗效可评估患者，客观缓解率达为 32%，持续至少 8 周的疾病控制率达为 72%。
安全性方面，最常见的 3 级或 4 级的不良事件（TEAE）为嗜中性粒细胞减少（40.6%），白血球减少（28.1%），血红蛋白减少（6.25%），手足综合症（6.25%），神经炎（6.25%），以及高血压（6.25%），与预期中两药联用的安全性基本一致，没有发现新的非预期的安全信号。呋喹替尼联合紫杉醇单周疗法二线治疗胃癌的II期研究，取得了非常好的初步结果。目前全国多中心III期对照研究已经启动，研究结果值得期待。