EGFR治疗优化 | 三代同堂时代，这样选药更科学！
EGFR突变是NSCLC（非小细胞肺癌）最主要的TKI治疗靶点。至今，国内已经迅速上市了七种EGFR-TKI，分别是一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代（达可替尼、阿法替尼）和三代药（奥希替尼、阿美替尼）。TKI纷纷上市，患者难免眼花缭乱，究竟如何排兵布阵才最合理？获益最大？今天小编给大家展开讨论。
奥希替尼称霸一线疗效，延伸出选择难题：“先用3代”或“1代序贯3代”？
在选药前，先来看看各药一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效。除了阿美替尼外，其他6种药物都已经获批一线适应症。
① PFS：从靶向药最重要的研究指标-——PFS（无进展生存期，常作为主要研究终点）来分析，间接对比下，奥希替尼的中位PFS远超其他药物【1】，达到了18.9个月之高，这也是EGFR-TKI史上最长的PFS数据。
②ORR：各药物之间的ORR（客观缓解率）差异不大，都在60%-80%之间【2-7】，因此ORR并不是EGFR-TKI选择时要考虑的主要因素。
③ 安全性：患者对药物的耐受性直接影响生活质量及长期用药的依从性，因此是临床用药一大考虑因素。各药一线数据对比，奥希替尼的安全性最佳。FLAURA研究中【2】，相比一代TKI，奥希替尼组发生≥3级不良反应（AEs）的比例更少，分别为45% vs 34%。2代TKI是多靶点抑制剂，副反应比1、3代都大，就不再论述。
④ OS：生存时间（OS）是患者最关心的指标。从目前的数据来看（见下图），奥希替尼的中位OS时间最长，达到近39个月（38.6个月）【8】。这项数据来自于FLAURA研究，也让奥希替尼成为首个可显著延长生存时间的EGFR-TKI，突破了既往的数十年中1、2代EGFR-TKI无法显著延长OS的魔咒，意义非凡。
备注：OS数据分别取于各药的3期临床研究结果，分别为IPASS、OPTIMAL、CONVINCE、LUX-Lung6、ARCHER1050和FLAURA研究。
FLAURA研究的OS延长除了体现出奥希替尼的硬实力外，更重要的是，它也很好地回答了EGFR患者的用药序贯问题：一线“先用3代”vs“1代序贯3代”何者更好？该III期研究设计正是符合“1+3”vs“3+X”方案，纳入了初治的EGFR突变NSCLC患者，随机分为奥希替尼或1代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）进行治疗，其中1代TKI组中的患者进展后若T790M突变为阳性可交叉使用奥希替尼，完成“1代序贯3代”。结果来看，一线先用奥希替尼的OS更长（38.6 vs 31.8个月，P=0.0462）【8】，经过严谨设计的III期研究给出了EGFR如何排兵布阵的答案。下表展示“1+3”、“2+3”及“3+X”的生存对比图【3-4,8】。
当然，除了最直接的临床数据，临床实际治疗时还有很多因素需要去分析，比如真实世界中能有多少患者可以顺利完成序贯？哪类患者适合用“3+X”或“1+3”？哪种方案对后续的治疗方案更有帮助？等等。以下来具体分析。
如意算盘出错？只有25%患者能完成“1代序贯3代”！先用奥希替尼可多面获益
1/2代EGFR-TKI耐药后序贯3代药的用法是EGFR突变患者的常规用药思维，然而医学的进步也促使新治疗策略的萌生。奥希替尼的一线适应症获批给患者带来更多选择，基于FLAURA数据，最新的2020年第三版NSCLC NCCN指南也将奥希替尼作为一线首选推荐（Preferred）。
好药要早用，该用不用，之后可能就没机会用。没错，从宏观人群的PFS获益计算，到真实世界数据，都支持奥希替尼先用更好。
1. 一代序三代vs直接三代的PFS获益对比
先假定两组人群，一组直接一线用奥希替尼，另一组先用一代TKI厄洛替尼，耐药后再换三代，设两组各10人。
总体PFS=18.9个月 x 10个人，为189个月。
一代序三代的10个人总体PFS为A+B+C=161.5个月。具体算法如下图【9】。
从临床多人群的宏观角度来看，一线直接用奥希替尼的总体PFS，要比一代序贯三代的总体PFS更长，奥希替尼对大人群的受益更多，况且以上举例还不计算一线用奥希替尼耐药后后续治疗药物的PFS。
2.真实世界数据：只有少数EGFR患者完成“1+3”治疗模式
2018年WCLC发表，从Flatiron Health数据库中调取了2015.11-2017.9所有接受过EGFR靶向药治疗的患者，共782例。分析得出，30%的患者因死亡而未能接受下一步治疗；只有38%的患者接受了后续治疗。在接受后续治疗的294例患者中，只有88例（30%）进行了基因检测（包括T790M），其中只有25例（28%）出现了T790M阳性突变，其中24例患者接受了奥希替尼治疗。
294例患者的后续治疗方案中，接受奥希替尼治疗的只有47例（包括检出及未检出T790M患者，占294例的16%）。总体分析显示，奥希替尼后线的使用比例只占了用过EGFR靶向药总体患者人群的6%（47/782）！可见真实世界中实际上二线有机会接受奥希替尼治疗的患者占比非常非常低。
真实世界中，患者治疗受到多种复杂因素影响，体质的下降、治疗中各种因素引发的突发恶性事件、进展后能否穿刺组织进行基因检测、T790M检出率等等原因都可能影响后续治疗。按照我们一厢情愿的设想，去计划性安排药物治疗并不现实，也很可能导致患者根本用不到或用不了奥希替尼，从而影响患者总体生存期。
再看看FLAURA研究中【8】，1代EGFR-TKI治疗组中有65%（180/277）接受了二线治疗，这些180例患者中有47%接受了奥希替尼，计算下来，完成1代+3代的比例只有30.55%。就算是在精细设计、严谨执行的III期研究中，“1+3”的比例也较我们想象中的少。
更何况，奥希替尼还拥有入脑能力强、预防脑转、低毒等多个优点，早用必能带来更多获益。此外，奥希替尼一线耐药后的机制更简单，处理起来也比奥希替尼二线治疗耐药时更简单，甚至有些患者还有机会出现C797S单突变时，用回1代TKI去解决，也已经有治疗成功案例报道。一晚期肺腺癌患者【10】，EGFR19del阳性，一线治疗用3代TKI奥希替尼80mg，达到了部分缓解（PR），并且颅内病灶几乎完全消失，药物副反应轻微。10个月后出现无症状新发脑病灶，1个月后全身多处病灶进展，奥希替尼被加量到160mg/天。血液检测显示EGFR 19del阳性，EGFR-C797S阳性和TP53 R174W，患者换用1代TKI厄洛替尼。为了使颅内疗效最大化，厄洛替尼的使用剂量为1500mg/周，采用“脉冲式”疗法（标准剂量为150mg/天），症状迅速改善，胸部、腹部和颅内病灶都明显缩小，达到PR。
专家点评一
EGFR怎么去排兵布阵，其实是一个老问题。随着2019年ESMO公布了FLAURA研究的OS数据后，EGFR-TKI用药布局也逐渐明朗。首先，FLAURA的研究设计比较科学，更贴近现实的临床实际情况，即第一、二代EGFR-TKI治疗耐药之后如何序贯的问题，因此研究结果的参考价值大。结果来看，第一代EGFR TKI耐药进展后，31%的患者序贯使用了第三代EGFR-TKI，但这一高比例很难在真实世界实现，因为事实上，每位患者在治疗过程中都很可能遇到各种不可阻挡的因素，影响序贯治疗。因此，奥希替尼在FLAURA中能得出38.6个月的OS，也告诉我们患者一线尽早应用奥希替尼，而不是等到后线的序贯治疗。
尽管奥希替尼在国内的二线应用已经进入了医保，但是只有极少部分，不到1/4的患者可能享受医保政策。为了能让更多患者获益，我们期待医保能将奥希替尼的一线适应证纳入支付范围，这也是急需解决的问题，也是能惠及更多国内EGFR患者。
专家点评二
奥希替尼从“二线治疗T790M阳性”起家，我们看到这款三代药向一线冲击的强劲实力，并取得了前所未有的成绩，达到在PFS及OS双延长，给EGFR患者带来更多的治疗选择。可能部分患者会担心，一线就把奥希替尼用了，那后线是不是无药可用？答案是否定的——大家要知道，真实世界中只有少数人能完成“1代序贯3代”的用药，更何况，一线应用和后线应用奥希替尼的耐药后处理难度是有所区别的，一线应用奥希替尼的耐药机制更为简单，也更好解决。所以从耐药角度考虑来看，我们应该在一线尽早应用奥希替尼。
另外，在一线治疗上，为了延长耐药时间，也可以选择一些联合治疗方案。比如，奥希替尼可以与抗血管生成药联用。此外，在奥希替尼缓慢进展或局部转移灶较少时，也可以先不着急换药，配合上放疗或手术，双管齐下。再来，奥希替尼耐药后还能进行基因检测寻找原因，若出现MET扩增、BRAF突变等继发突变，可以将奥希替尼联合MET/BRAF抑制剂治疗。所以，把好药先用，并非等于耐药后就无药可用。
参考文献：
1.Ana C.Z. Gelatti et al. Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer
(NSCLC).2019
2. Jean-Charles Soria et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.2018
3.Yi-Long Wu et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6):
an open-label, randomised phase 3 trial.2014
4.Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017
5.Masahiro Fukuoka et al.Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefifitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected PatientsWith Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS).2014
6.First-line icotinib versus cisplatine/pemetrexed plus pemetrexed maintainance therapy in lung adenocarcinoma patients with sensitizing EGFR mutation. 2016 ASCO. Abstracts9041
7.Caicun Zhou et al. Erlotinib versus chemotherapy as fifi rst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):
a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.2011
8.Suresh S Ramalingam et al. Osimertinib vs Comparator EGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA):Final Overall Survival Analysis. 2019 ESMO
9.Tri Le and David E. Gerber et al. Newer-Generation EGFR Inhibitors in Lung Cancer:
How Are They Best Used? 2019
10.Deepa Rangachari et al.Brief Report: EGFR-mutated lung cancers resistant to osimertinib through EGFRC797S respond to 1st generation reversible EGFR inhibitors but eventually acquire
EGFR-T790M/C797S in preclinical models and clinical samples.2019
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