PD-1治疗有讲究，不同基因突变的用药疗效差别大

肺癌正在步入免疫治疗时代。随着肿瘤医学的迅速发展，PD-1/PD-L1免疫药物的使用逐渐走向精准化，为了提高药物疗效，获益及有害人群的筛选越来越受到重视。除了PD-L1表达，近期还发现多种常见基因突变也能预测PD-1疗效。哪些NSCLC（非小细胞肺癌）患者用PD-1效果好？哪些患者不适合用？今天就从一项新研究结果来回答这两个问题。

研究设计：

纳入用PD-1治疗的患者

2019/10/24

这项回顾性研究纳入了2012年1月-2017年12月在意大利一家肿瘤中心的88例接受PD-1单抗治疗的晚期非鳞NSCLC患者，最终可提供足够组织标本的有47例。这些患者中有93.62%用了O药（纳武利尤单抗），其余用K药（帕博丽珠单抗）。用PD-1的ORR（客观缓解率）为12.64%，DCR（疾病控制率）为38.29%。持续性临床获益（DCB）的患者占了27.66%，无持续获益NDB（CR完全缓解，PR部分缓解或SD疾病稳定＜6个月）的患者占了72.34%。另外，KRAS突变患者占了42.55%，EGFR突变患者占了6.38%，其他突变发生率为TP53（49%）、SMAD4（13%）、DDR2（13%）、ERBB2（13%）、STK11（9%）、ERBB4（6%）、BRAF（6%）、MET（6%）等等。

研究结果：

KRAS突变增益PD-1治疗；ERBB（HER）系列突变影响PD-1疗效

2019/10/24

1.PD-1疗效与基因突变之间的关系

研究分析了基因突变与免疫治疗获益（DCB）之间的潜在关系。结果发现，DCB（PD-1获益组）和NDB（PD-1不获益组）的KRAS突变有明显的差异（P=0.012），DCB组明显突变率更高，这提示KRAS突变患者可以更好地从免疫治疗中获益。另外，研究还发现ERBB基因（包括EGFR、ERBB2、ERBB4），MET和SMAD4在NDB组中的发生率更高（样本量太少，故部分未显示统计差异），这意味着这些基因可能是免疫治疗不获益的类型。

进一步分析了基因共突变的情况，发现NDB组中明显有更多夹杂着ERBB（包括EGFR，ERBB2和ERBB4）共突变的患者；另外当ERBB与MET、SMAD4基因同时存在时，组间差异更加明显，分别是DCB组7% vs NDB组51%。

2.PFS与基因突变之间的关系

研究还对患者用PD-1治疗的PFS（无进展生存期）与基因突变进行了单因素变量结果发现KRAS是PD-1治疗的正向预测指标（良性预测），HR值为0.42-0.48。而ERBB4、EGFR、NRAS、PIK3CA、AKT1、泛ERBB共突变都是PFS的负向预测指标（具体HR值见下表），提示这些基因突变患者用PD-1治疗可能疗效更差。

多元分析显示，当患者夹杂基因共突变时，KRAS、ERBB4和AKT1突变依然保持显著性的统计学差异，意味着这些基因在与其他靶点共突变时仍可影响PD-1疗效。另外，ERBB家族与MET、SMAD4或两者并存时，可明显缩短PFS。

3.OS与基因突变之间的关系

单因素分析显示，KRAS突变患者的OS（生存期）优于无突变患者（HR=0.35，P=0.010）。相反的，EGFR（HR=11.46）、PIK3CA（HR=6.42）或MET（HR=5.47）异常都会引起更差的OS。此外，有ERBB基因家族突变的患者OS明显比无ERBB突变的患者更短（HR=2.19，P=0.044）。

多元分析显示，当KRAS突变及EGFR突变夹杂ERBB和SMAD4共突变时，其结果依然持有与单因素分析相同的显著性差异。

总  结

2019/10/24

综上，KRAS突变与使用PD-1的疗效呈正相关，无论是从临床获益、PFS或OS上，KRAS阳性患者用PD-1的获益都更大。另外，ERBB家族基因是PD-1治疗不良的预测指标。因此，在NSCLC中，对于无靶向药可选的KRAS患者可以选择免疫治疗，反之，对于EGFR、HER2突变的患者应选择靶向治疗的方案。医学为肿瘤带来靶向和免疫两种截然不同的疗法，大家应选对药，让它们各司其职，布下罗网，更有效地阻止“狡猾”的肿瘤再逃逸。

参考文献：

Marika Cinausero et al. KRAS and ERBB-family genetic alterations affect response to PD-1 inhibitors in metastatic nonsquamous NSCLC.2019