文献推荐 | 改良内镜下组织胶治疗胃静脉曲张相关技术及其应用评价
改良内镜下组织胶治疗胃静脉曲张相关技术及其应用评价
专家简介
主任医师、医学博士
博士生导师、教授
陈世耀
●复旦大学附属中山医院消化科消化科/内镜中心副主任
●复旦大学临床医学院常务副院长
●复旦大学附属中山医院内科教研室主任、临床技能培训中心主任
●复旦大学循证医学中心副主任
●复旦大学附属中山医院闵行分院消化科主任
●中华医学会临床流行病学和循证医学分会主任委员
●上海医学会食管胃静脉曲张治疗分会主任委员
门静脉高压静脉曲张出血处理仍然是今后一段时间内临床医师尤其是消化内镜医师所面临的问题。一方面，肝硬化患者数量在短期内很难减少，尽管乙型肝炎得到控制带来的效果已逐渐显现，但酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、药物、免疫因素导致的肝脏损伤在不断增加；另一方面，由于内镜治疗等微创治疗技术的优势和很少发生不良事件，比经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗更能被临床医师和患者所接受，更适合基层单位开展，也仍然为各国指南所推荐。肝硬化门静脉高压导致食管胃静脉曲张(gastro-esophageal varices，GOV)，尽管出血破口多在食管静脉，但同时处理食管和胃静脉曲张比单纯处理食管静脉曲张更有利于预防再出血并改善预后。内镜下胃静脉曲张组织胶注射治疗成为当前的重要手段。如何提高内镜下组织胶注射治疗技术的临床疗效，增加操作的安全性，减少不良事件发生，已成为当前探索的方向。
笔者临床工作中曾接诊1例40岁重度GOV女性患者，门静脉压力>20mmHg(1mmHg＝0.133 kPa)，胃贲门口可见巨大曲张静脉团，合并门静脉血栓，但从未发生出血，是否要对其进行肝硬化GOV首次出血的预防？基于目前的指南共识[1,2]，根据静脉曲张的大小、红色征、患者肝功能情况等全面评估患者，应为其选择预防手段。对于具有较大直径曲张静脉的GOV-2型或孤立胃静脉曲张(isolated gastric varices，IGV)-1型的患者，组织胶治疗在预防首次出血、降低出血致死率方面，显著优于药物治疗[3]。但结果并不如预期的，该患者经2次内镜治疗后均发生了严重的排胶溃疡大量出血。经过多学科协作讨论后，进一步采取TIPS治疗并进行常规抗凝治疗，随访1年余未再发生出血，并行计算机断层扫描血管造影(computer tomography angiography，CTA)显示其门静脉血栓已完全消失。见图1。
图1 重度胃食管静脉曲张患者胃镜、计算机断层扫描和血管造影等图像结果 A内镜下见食管静脉曲张 B内镜下见胃底静脉曲张 C计算机断层扫描血管造影示门静脉血栓形成 D内镜组织胶治疗预防首次出血 E内镜治疗后发生排胶溃疡 F超声胃镜检查示胃壁外血管池 G胃冠状静脉造影 H颈静脉门体分流术治疗后分流道造影
一、影响内镜下组织胶治疗效果的因素
内镜下组织胶治疗被广泛用于门静脉高压GOV破裂出血的二级预防。然而，一部分患者经内镜治疗后仍然出现反复再出血，因此识别并筛选出适合行内镜下组织胶治疗的患者非常重要。首先，引起肝硬化的病因持续存在，且合并感染将影响内镜治疗疗效。其次，肝功能状态与内镜治疗效果相关。2011年一项肝硬化静脉曲张急性出血的前瞻性研究指出，肝功能Child-Pugh C级且血清肌酐>1.0mg/dL的患者，药物联合内镜治疗病死率显著增高，应该选择早期TIPS治疗[4]。再次，合并肝癌影响内镜治疗效果。当前大部分已发表的评价内镜治疗疗效的随机对照临床研究均没有纳入合并肝细胞肿瘤的患者或仅纳入稳定期的肝癌患者，多中心回顾性研究表明，合并晚期未控制肝癌的患者再出血率、二级预防失败率和病死率均明显增加[5]。最后，多项研究和复旦大学附属中山医院的统计数据均提示，门静脉压过高(肝静脉压力梯度>20mmHg)和胃壁外存在巨大血管池的患者，内镜治疗后其静脉曲张的复发率、再出血率和病死率均明显增高[6,7]。
二、改良内镜下组织胶治疗技术及其相关技术
对于存在较大直径的胃曲张静脉的患者预防首次出血，研究证据提示组织胶治疗明显优于药物治疗[8]。多项最新的指南共识也推荐将组织胶治疗作为预防胃静脉曲张再出血的主要措施，但大剂量组织胶注射则存在菌血症和异位栓塞的风险，影响包括肺、脑、肠系膜等脏器的血供，甚至危及生命，美国FDA至今未正式批准其常规临床应用治疗胃静脉曲张[9]。传统的组织胶治疗采用三明治方法，即碘油-组织胶-碘油的注射，存在注射操作困难、组织胶用量较大、异位栓塞等问题。复旦大学附属中山医院内镜中心开展的随机对照临床研究发现，用聚桂醇代替传统的碘油，进行"聚桂醇-组织黏合剂-聚桂醇"三明治夹心注射法，可以方便注射操作，减少组织胶用量，安全且有效[3]。同时，笔者团队的随机对照临床研究和回顾性研究也表明，行胃组织胶注射联合食管套扎连续治疗相对于胃组织胶注射联合食管套扎硬化序贯治疗的患者，6个月再出血率显著降低[10,11]。
组织胶治疗效果的技术关键是通过多点注射彻底阻断胃壁内所有侧支血管。借助超声胃镜评估组织胶治疗前后胃壁外血管的阻断和壁外侧支血管的代偿，有助于精准判断治疗情况。术前超声胃镜可以判断胃壁外血管大小和血流情况，对于存在巨大腔外血管池的患者，可以通过超声引导下弹簧圈注射联合组织胶治疗，减缓组织胶进入血循环的速度，减少大剂量组织胶注射时异位栓塞的风险[12]。特别是存在胃肾和(或)脾肾等门体分流的患者。针对存在门体分流患者，组织胶注射时异位栓塞的风险明显高于一般患者，也可以选择介入下球囊逆行阻断胃肾或脾肾分流道辅助胃曲张静脉组织胶注射治疗，减少异位栓塞[13]。急诊情况下，针对食管或者贲门部活动性出血，为改善内镜操作的视野，采用透明帽辅助，内镜注射组织胶，可以有效地提高内镜操作的安全性和效果。
三、如何提高内镜下组织胶治疗效果
1. 病因治疗
针对不同原因的肝硬化，去除肝硬化病因的持续作用是改善预后的关键。目前，我国的肝硬化患者仍以乙型肝炎肝硬化为主，持续抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化静脉曲张破裂出血患者的预后有显著获益。抗病毒、戒酒、抗肝纤维化、肝动脉门静脉瘘封堵治疗等其他针对病因或病理生理特征的治疗措施，均是提高内镜治疗效果的基础。
2. 合并门静脉血栓患者的抗凝治疗
门静脉血栓对肝硬化患者预后有着不良影响，根据血栓形成的速度可分为急性门静脉血栓形成和慢性门静脉血栓[14]。抗凝治疗是主要的治疗策略，然而，肝硬化合并门静脉血栓GOV的患者，抗凝治疗存在出血风险。急性广泛门静脉血栓形成可表现为腹痛、发热、恶心、腹泻、食欲下降和D-二聚体升高等全身炎性反应，可通过CT或超声影像学检查明确门静脉血栓，应及时给予抗凝治疗；对于急性门静脉血栓形成合并急性出血的患者，在药物和内镜积极处理后也需要尽早抗凝治疗。对于慢性门静脉血栓(又称门静脉海绵样变性)，抗凝治疗并不能给患者带来益处。
3. 联合药物治疗，预防感染
对于静脉曲张急性出血期，循证医学证据(1a；A)已明确需要联合应用抗菌药物以降低再出血率和死亡风险，但是对于择期内镜下组织胶治疗的患者是否需要使用抗菌药物存在争议[2]。一项Meta分析指出，短期或长期预防性使用抗菌药物治疗可以减少肝硬化上消化道出血患者的细菌感染率和全因病死率[15]。大部分的肝硬化患者存在内毒素血症的亚临床感染状态，是肝硬化高动力循环的重要原因。使用微生态制剂或抗菌药物治疗可以降低内毒素水平，进而降低门静脉压力和减少再出血风险，但需要更多循证医学证据支持。
四、如何选择适合内镜下组织胶治疗的患者
针对预防再出血，内镜下组织胶治疗前应全面评估每例患者的情况，明确患者是否存在内镜下组织胶治疗疗效不佳的高危因素，或合并其他造成门静脉高压的特殊因素。①存在肝动脉-门静脉瘘患者，应在内镜下组织胶治疗前联合介入栓塞封堵瘘口。②合并肝脏肿瘤者，可以内镜治疗后继续介入处理肿瘤。③胰腺占位引起左侧门静脉高压，应处理胰腺肿瘤，手术切除脾脏也是处理左侧门静脉高压胃静脉曲张破裂出血的有效措施。④血液病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症等需要处理原发疾病，而更不适合脾切除。⑤下腔静脉-肝静脉梗阻等则需要解除肝后梗阻。在当前情况下，门静脉压力过高，肝功能Child-Pugh C级合并肾功能不全的急性出血患者，巨大胃静脉曲张同时存在门体分流，或者内镜下组织胶治疗后仍然有再出血患者，要优先选择TIPS治疗。
针对预防首次出血，内镜检查存在重度GOV，降门静脉压力药物被指南推荐为首选。选择药物应考虑患者耐受性、患者意愿，以及患者对用药的反应(心率下降或者肝静脉压力梯度下降)。内镜套扎治疗仅适用于食管静脉曲张或者合并胃静脉曲张Ⅰ型患者。针对药物无反应或不能耐受的患者，可以优先选择内镜下套扎。胃静脉曲张，尤其合并明显胃底静脉曲张、巨大静脉球患者，证据显示内镜下组织胶治疗优于药物治疗[3]。但仍然有部分患者治疗效果不佳，如前文提及的GOV病例，如何提前评估内镜下组织胶注射预防的效果是当前临床医师面临的问题。超声内镜、CTA、门静脉压力等数据应该同样是选择预防措施的依据，但当前仍缺少循证医学证据。
因此，无论预防首次出血，还是预防再出血，合理选择内镜下组织胶注射技术，根据门静脉压力、静脉曲张严重程度、胃壁内外血管分布情况，为每例患者选择最优的个体化治疗方案，做到精准治疗，才能提高组织胶治疗GOV患者的疗效。
参考文献
[1]de FranchisR. Expanding consensus in portal hypertension: report of the Baveno Ⅵ consensus workshop: stratifying risk and individualizing care for portal hypertension [J]. J Hepatol, 2015，63(3)：743-752.DOI：10.1016/j.jhep.2015.05.022.
[2]TripathiD, StanleyAJ, HayesPC, et al. U．K. guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients [J]. Gut, 2015，64(11)：1680-1704.DOI：10.1136/gutjnl-2015-309262.
[3]MishraSR, SharmaBC, KumarA, et al. Primary prophylaxis of gastric variceal bleeding comparing cyanoacrylate injection and beta-blockers: a randomized controlled trial [J]. J Hepatol, 2011, 54(6)：1161-1167.DOI：10.1016/j.jhep.2010.09.031.
[4]AugustinS, AltamiranoJ, GonzálezA, et al. Effectiveness of combined pharmacologic and ligation therapy in high-risk patients with acute esophageal variceal bleeding [J]. Am J Gastroenterol, 2011，106(10)：1787-1795.DOI：10.1038/ajg.2011.173.
[5]RipollC, GenescàJ, AraujoIK, et al. Rebleeding prophylaxis improves outcomes in patients with hepatocellular carcinoma. A multicenter case-control study [J]. Hepatology, 2013，58(6)：2079-2088. DOI: 10.1002/hep.26629.
[6]HammoudGM, IbdahJA. Utility of endoscopic ultrasound in patients with portal hypertension [J]. World J Gastroenterol, 2014，20(39)：14230-14236.DOI：10.3748/wjg.v20.i39.14230.
[7]BoschJ, AbraldesJG, BerzigottiA, et al. The clinical use of HVPG measurements in chronic liver disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2009，6(10)：573-582.DOI：10.1038/nrgastro.2009.149.
[8]HwangJH, ShergillAK, AcostaRD, et al. The role of endoscopy in the management of variceal hemorrhage [J]. Gastrointest Endosc, 2014, 80(2)：221-227.DOI: 10.1016/j.gie.2013.07.023.
[9]ZengXQ, MaLL, TsengYJ, et al. Endoscopic cyanoacrylate injection with or without lauromacrogol for gastric varices: a randomized pilot study [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017，32(3)：631-638. DOI：10.1111/jgh.13496.
[10]ChenJ, ZengXQ, MaLL, et al. Randomized controlled trial comparing endoscopic ligation with or without sclerotherapy for secondary prophylaxis of variceal bleeding [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016，28(1)：95-100. DOI：10.1097/MEG.0000000000000499.
[11]ChenJ, ZengXQ, MaLL, et al. Long-term efficacy of endoscopic ligation plus cyanoacrylate injection with or without sclerotherapy for variceal bleeding [J]. J Dig Dis, 2016，17(4)：252-259. DOI：10.1111/1751-2980.12331.
[12]HikichiT, ObaraK, NakamuraS, et al. Potential application of interventional endoscopic ultrasonography for the treatment of esophageal and gastric varices [J]. Dig Endosc, 2015，27 (Suppl 1)：S17-22. DOI: 10.1111/den.12436.
[13]CaldwellS. Gastric varices: is there a role for endoscopic cyanoacrylates, or are we entering the BRTO era? [J]. Am J Gastroenterol, 2012，107(12)：1784-1790. DOI：10.1038/ajg.2012.160.
[14]TsochatzisEA, SenzoloM, GermaniG，et al. Systematic review: portal vein thrombosis in cirrhosis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31(3)：366-374.DOI：10.1111/j.1365-2036.2009.04182.x.
[15]Chavez-TapiaNC, Barrientos-GutierrezT, Tellez-AvilaF, et al. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding-an updated cochrane review [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011，34(5)：509-518. DOI：10.1111/j.1365-2036.2011.04746.x.
硬化网