文末福利 | 质子治疗计划系统介绍

作者简介

商海焦 2020年毕业于中国科学院大学上海应用物理研究所，博士研究生学历，工学博士。现任 RaySearch 中国区物理师，产品应用及物理专家。2006年至今，长期在医院和公司从事肿瘤放射治疗物理工作，在国内外杂志发表论文近20篇，其中SCI文章近10篇，主要从事光子、质子治疗计划系方面的临床应用研究。

1

引言

与光子计划系统 (Treatment Planning System TPS) 相似，质子 TPS 也属于大型放射治疗设备的配套软件。基于此软件，对质子治疗设备的治疗头进行物理建模，建立质子射线与患者虚拟假体相互作用的工具平台。一般说来， TPS 系统采用一种或多种算法对患者体内的吸收剂量进行计算，计算结果供计划设计者或医生评估使用。使用前，首先，需要采集质子治疗头的射线特征数据，例如深度剂量曲线，空气束斑大小以及绝对剂量刻度值等；其次，把测量数据导入质子计划系统中进行数学建模，建模是一个逆向优化的过程，在物理参数的框架下，通过调节 TPS 设定的参数，拟合出与实际测量曲线相匹配的模型，并采用测量设备进行模型调试 (Commissoning) ;再次，导入患者影像 (一般为 CT 数据)，TPS 会对影像进行三维重建，并配备便捷的勾画及显示工具供临床医生完成靶区及危及器官的勾画；然后，医学物理师和医生共同完成计划设计的工作，其中包括：照射角度的选择、计划优化，计划剂量计算，计划审核评估，计划的验证等最后，可实施的计划方案交予治疗团队完成患者的实际照射工作。

质子计划系统在患者质子治疗流程中是重要的接口平台，，涉及许多综合学科的交叉应用。本内容作者以临床应用性为切入点，介绍简化质子临床工作的功能工具模块，对于其背后涉及的物理学、数学及计算机学的知识没有进行深入的挖掘。目前，质子治疗计划系统主要采用 Windows 操作系统，并配置统一的数据库管理平台，机器的模型数据、临床设置以及患者的数据统一的存储于数据库中。质子 TPS 系统可分为医生工作站，和物理师工作站：医生工作站主要用于患者数据的建模功能，包括轮廓的勾画，计划的剂量学评估等；物理师工作站，主要用于患者计划和 QA 方案的设计。一般说来，根据质子治疗室及患者数目，建议一间质子治疗室至少配置 1~2 套物理师工作站和 2~4 套的医生工作站。目前，由于大多 TPS 采用集成的服务器构架模式，客户端计算机已不承担程序应用和数据储存的功能，转而采用桌面虚拟化技术，这种构架方式便于管理维护，扩展及未来的升级，物理师和医生通过权限授权的方式统一登陆到客户端部署应用。

笔者按照质子 TPS 系统应用流程顺序，对其主要组成部分做简要介绍，这包括: (1) 器官勾画; (2) 计划照射方案; (3) 计划的优化；(4)剂量计算；(5) 计划评估; (6) 计划QA; (7) 高级治疗模式等内容。

2

TPS 主要组成部分

2.1 器官勾画

目前，危及器官的自动勾画可以提高勾画的效率，是临床勾画的一项关键技术环节。目前，实现轮廓自动勾画主要有三种方式：基于模型的分割 (Model Based segmentation MBS) (图1.a) ^[1],多套专家库的自动分割 (MultiAtlas-Based Segmentation MABS) (图1.b）^[2]和基于深度学习的轮廓自动分割（Deeplearning basedsegmentation DBS）^[3-5] (图1.c）

图1：实现轮廓自动勾画的三种常用方法。

MBS 的模型随着 CT 数据保存在数据库中，临床调用过程中，系统使用基于灰度的配准算法把 MBS 的模型置于临床图像上，然后根据当前患者的解剖结构进一步调整，直到最佳匹配。另外一个自动勾画的方法就是多套专家库的自动分割方法 MABS ,这种方法就是基于刚性配准和形变算法实现的。首先，基于以前勾画的轮廓，创建多套专家库。创建专家库时，需要对已勾画的感兴趣区进行标准化：例如统一器官库中的轮廓颜色和名称。当调用专家库时，系统会根据当前患者的信息，从专家库中选择一个与当前最相似的患者进行刚性配准，然后在使用形变配准算法对挑选的患者进行形变配准，系统会根据形变配准网格，把专家库轮廓形变到目标图像上。基于深度学习技术的轮廓自动勾画,实际算法是一款强大且多用途的三维像素分类，又名神经网络，能够将图像中的各三维像素按特定的结构类型进行分类。为了学习如何对三维像素进行归类划分，该算法需要接受大量既往分割图像集的调试训练。可以将训练调试过的网络想象成以三维图像作为输入并以带标签（分割）的图像作为输出的一项非线性函数。所使用的特定网络为 U-net 架构的 3D 卷积神经网络^[6] (图2) 。

图2：U-net 架构的卷积神经网络。每个区块代表一组连续卷积层。区块的输出于网络左侧进行降采样，于右侧进行上采样，从而方便网络配合不同分辨率的特性。

2.2 计划照射方案

从质子治疗方式来看，质子设备有被动散射技术和主动扫描技术两种。

2.2.1 被动散射技术

被动照射是一种通过散射箔和射程调节器对射程进行物理展开的技术，考虑的参数主要包括质子能量、流强和治疗头的物理参数。计划设计时需要考虑肿瘤的治疗半径，深度、治疗深度，设备剂量率及剂量分布半影等因素。常见的实现手段包括双散射(Double scattering DS) , 均匀扫(uniform scanning US) ,摆动扫描技术(Wobbling) 等。DS技术通过设置档块满足肿瘤横向适形的要求，通过增加射程补偿展开布拉格峰实现肿瘤纵向肿瘤的适形要求。均匀扫描US，是三菱Mitsubishi质子加速器一种单散射照射技术，通过调控磁铁扫描方向实现肿瘤横向的适形，纵向通过能量粗调和喷嘴的二进制射程调节器相结合的方式实现肿瘤纵向肿瘤的适形要求。摆动Wobbling，是住友Sumitomo公司特有的实现被动散射照射的一种技术，通过散射片和电磁扫描结合实现射束的展宽实现肿瘤横向的剂量均匀，纵向通过二进制的脊形滤波器实现SBOP的展宽，其中脊形滤波器的射程范围在1-18cm，这种系统结合了DS和US的照射特点，是一种杂交照射技术。与DS照射技术相比，单散射提供较小的侧向半影，但随着进入患者体内这一影响逐渐减弱。双散射系统可以有效的利用射束流强和能量，所以用于更大和更深的肿瘤治疗，图3所示一种双散射的被动照射方式。

图3：被动散射照射方式

2.2.2 主动扫描技术

笔形束扫描是实现质子束流主动扫描的方式之一，通过磁场控制偏转束流的方法使铅笔状的质子束从不同的位置进入患者体内对靶区进行照射。笔形束扫描使用许多细小的铅笔状单元质子束，安装某种特定的顺序扫描和重叠后投射到肿瘤位置。这种技术可以实现对肿瘤三维形状及剂量均匀性的调制，临床计划称之为质子调强治疗 (IMPT) ,与光子调强治疗 (IMRT) 形成对照，图4 所示一种笔形束扫描的主动扫描方式。

图4：主动扫描照射方式

通常，束流扫描不需要照射野专用挡块，从而准直器和补偿器的制造、储存及安装所需的基础设备和人力成本。束流传递工作是在计算机控制下自动进行，这样就减少操作人员进入治疗室的次数，提高了治疗效率。束流扫描可以产生真实的三维适形剂量分布，并沿着笔形束的纵向扩展 Bragg 峰 (SOBP) 的调制宽度，以符合靶区的要求。束流扫描将 100% 的剂量区严格限制在靶区内。从有效的束流利用角度看，采用扫描法时，传递系统中几乎每一个质子都进入患者体内，由于不需要专用挡块，减少了质子与患者周围物体的相互作用，进入患者体内中子明显减少，明显降低患者继发肿瘤的概率。

IMPT 照射技术执行方式可分为静态扫描和动态扫描。静态扫描也叫点扫描 (Spot Scaning) 是指治疗时每一个能量层各 spot 点分步按顺序进行，在实施治疗过程中，spot 运动到第一个规定的位置停下，加速器出束，达到规定的 MU 停下，然后再运动到下一个规定位置停下后加速器再出束；如此进行下去，直到完成一整个能量层的照射，然后切换能量，再进行下一个能量层的照射，照射的时候，一般是从高能量层向低能量层切换。与光子进行强度调制不同，质子通过改变 spot 所在位置的照射时间进行调制。动态扫描也叫栅扫描，在进行指定能量层的照射时，一个 spot 运动到下一个 spot 点，射束不用关闭，可以通过改变笔形束的电流强度或者扫描速度完成调制。研究表明[]，对于 5mm 运动幅度以上的肿瘤，当采用点扫描时，需要采用等能量层重复扫描技术，以缓解肿瘤运动导致的剂量分布恶化；对于体积较大的肿瘤，推荐采用快速的动态扫描方式，以便提高治疗的效率^[7]。

2.3 质子优化算法

2.3.1 鲁棒性优化

导入影响不确定性问题的变量到鲁棒性优化算法中，可以缓解各种不确性，按照算法处理不确定问题的能力，又可以分为 3D 鲁棒性优化算法：同时用来处理射程摆位不确定度及患者摆位不确度对剂量投放的影响；4D 鲁棒性优化算法：同时用来处理射程不确定度、摆位不确定度及肿瘤随患者呼吸运动不确定度对剂量投放的影响。

2008 年， Lomax  首次^[8]提出采用三维鲁棒性优化算法处理射程及摆位不确定度。首先，通过移动患者的 CT 数据朝三个方向移动来模拟患者发生位移的情形，这样就会得到 6 个不同三维剂量场分布，这样由于摆位误差产生的剂量场变化就可以被模拟出来，我们称之为三维扰动剂量场。其次，求得扰动剂量场和患者正常的三维剂量场的差异，变成一个杂交的误差剂量场，误差剂量场需要包括差异大最大值以及最小值信息，这样就对每个体素会形成误差线。最后为了建立位移的误差，把所以相同误差位移的射野用下面的公式合并一个最小和最大误差的分布：

2011年，Fredriksson ^[9] 提出了最小最大化的三维鲁棒性优化算法，处理射程及摆位不确定度。这是商业化软件 RayStation 处理不确定度的方法：首先，通过均匀的刻度体素质量密度的方法来考虑射程不确定度，这个误差可能来源于 CT  的 HU  值向阻止本领转换所产生的误差；其次，通过移动射束等中心的位置建立摆位误差的不确定度；再次，对扰动的场景进行离散化。

其中，X 是可执行计划解空间，包括 IMPT 计划中扫描点的位置和 MU 大小。S 是各种扰动的场景，包括肿瘤运动，患者的摆位误差和范围不确定度。d(x;s) 表示特定场景中的计划剂量。

该算法通过对不确定性中最坏场景的惩罚，寻找 4D 稳健计划。本研究中扰动场景 S 的主要包括 CT 密度扰动，范围和患者摆位不确定度，以及患者在 4DCT 的轮廓变化，如图5所示：

图5：RayStation 商业化 TPS 基于 4DCT 的 3D 鲁棒性优化界面

2012年，在 Lomax 的基础之上，LiuWei 等人^[10] 提出了最差场景的三维鲁棒性优化算法处理射程及摆位不确定度。以肿瘤 CTV 靶区各向外扩及射程的最大最小不确定范围进行线性刻度考虑到优化目标函数中，公式表示如下：

其中 p 表示权重系数，D0 表示相应的目标函数，H(Di,max−D0,OARs) 表示一个矩阵函数，对 OAR 区域超过特定的最差场景取罚函数。

2016年， Liuwei  等人^[11]基于三维最差鲁棒性优化算法，考虑了肿瘤随呼吸运动的因素，加入的时间的维度，开发了 4D 鲁棒性优化算法: 首先，以 CTV 作为优化目标函数，基于患者的 4DCT 影像, CTV 的剂量可以构建为:

2018 年，Erik 等人^[12]基于最小最大化的三维鲁棒性优化算法基础上，加入轮廓随时间的变化因素，开发了新的四维的鲁棒性优化算法。首先，基于 4DCT 图像，建立每个时相的扰动场景，Erik 提出了两种方法来处理这个扰动的场景：

1. 假定患者呼吸周期是恒定的，这样 4DCT 中每个时相的场景剂量可以一个平均呼吸周期为基准进行刻度处理；
2. 如果患者的呼吸周期是变化的，可以采用正态分布的均值和方差对呼吸周期进行采样，以得到场景剂量。其次，对于给定的 t 时刻及相应的扰动场景 s , 计算落入相位 P 图像的时间段 Tp(s) , 公式表达为：
   

2.3.2 LET 优化

目前临床上质子治疗使用一个恒定的 RBE 值 (1.1) ，这个数值主要是根据刚开始质子治疗的时候所进行的一些动物实验数据计算出来的，使用恒定的 RBE 有诸多好处，临床靶区剂量分布非常的均匀,且容易把质子剂量的分布等效为光子的剂量分布^[13]。但是，使用一个固定的 RBE 生物模型忽视了质子治疗中物理参量和生物参量对 RBE 的影响，例如，传能线密度 (LET) ,指的是粒子在组织中单位长度径迹上消耗的平均能量。低能质子具有较高的 LET 值和较大的 RBE : 在利用质子布拉格峰进行治疗时，部分剂量是由低能质子贡献，因而包括高低 LET 两种辐射成分，由于高低 LET 对细胞损伤的机制有所不同，从而表现出不同的放射性损害修复率。另外，影响质子 RBE 效应的参数还包括质子剂量，生物学终点以及细胞 α/β 的比值等^[14]。临床计划过程中，过高的估计肿瘤的区域的 REB 值可能造成靶区的物理剂量偏低导致肿瘤复发,过低的估计危及器官的 RBE 值,导致危及器官实际照射剂量偏高。对于质子计划考虑何种 RBE  模型，以及如何考虑到计划中，目前没有统一的标准。虽然， ICRU 推荐采用常数 1.1 考虑质子的 RBE 的效应，然而，参考体外活性体的实验， RBE 的值在深度曲线的不同区域明显不同，从 1.0 到 1.5 范围变化。这就意味着同样的物理剂量， 1.1 倍 RBE 的方式可都导致大约 0.8% 的生物学效应被忽略掉。另一方面，虽然影响 RBE 的参数较多，但一般而言， RBE 效应随 LET 的增加而增加。与其它的生物参数不同，通过利用解析法或蒙特卡罗模拟法可以得到高精度的 LET 。目前很多学者开发了基于 LET 的优化方法，目的是降低靶区周围危及器官高的 LET 值信息。

2018年， Erik 等人^[15]导入射程末端的 LET 目标函数，以降低危及器官的 LET 和 RBE 生物效应。

2019 年,  Liu 等人^[16]基于最差场景的三维鲁棒性优化算法，进一步考虑了靶区及危及器官 LET 值，LET 的鲁棒性优化公式可表示为：

2.3.3 多目标优化

多目标优化是质子计划系统的一个独特的模块，目前商业 TPS 中仅 RayStation 支持这一功能。于常规的优化方法比较，这种优化方法有较大的临床优势。一方面，使用 MCO 功能可以缩短计划时间；另一方面，使用 MCO 可以提供给临床医生和物理师一个直观的平台，通过这个平台医生和物理师可以权衡患者靶区和危及器官之间的矛盾关系，这样可以大幅度的提高计划质量，减轻患者的副反应^[17]。MCO 优化原理基于帕累托最优化理论提出的，这个理论是指一种最佳的平衡状态，对于处于矛盾的多个目标而言，如果不降低其它目标的要求，则也无法提高其中一个目标的状态。帕累托最优表面是所有无法支配解集映射到目标函数空间中所形成的一个曲面，这个曲面只是理论上存在，对于像调强放射治疗这么复杂的多目标优化问题，很难正在的求解到。多目标优化时，通过向量求和的方式，把每一个目标和一个矢量权重系数建立了关系，且规定所有目标向量权重的和为 1 ，这样就可以分别赋予每个权重的系数，找到帕累托曲面的某些点，进而通过一些数学算法再近似找到其它点，最终实现近似得到多个目标函数的最优表面。该最优表面一旦建立，就可以通过向量组合的方式，实时导航各目标的权衡关系，临床上可以直观的找到目标之间的取舍关系（图6）。

图6：计划中多个目标的权衡

David Craft 等人^[18] 研究发现，传统的处理优化问题的方法就是试图猜测目标之间的矛盾关系，采用试错的方法得到临床目标要求，但多目标优化方法则简化了上述过程。一组滑块允许方便的导航各目标的权重，并快速准确的平衡各目标。荷 Kierkels 等人^[19] 研究发现， MCO 是一个非常直观的工具，可以方便的帮助放射肿瘤学专家参与治疗计划的设计和评估，常规的逆向优化过程中，放射肿瘤学专家只有两个选择来批准或拒绝计划，但是应用 MCO 之后，这种状况改变了，肿瘤专家使用 MCO 可以方便的权衡患者的肿瘤和危及器官的矛盾关系。MCO 的临床使用过程和常规的优化方法流程相似：首先，计划设计者基于医生勾画的轮廓做特定的处理，例如勾画辅助器官、合并同类器官等。接着，就选择何种治疗方式，何种治疗机器模型，接着添加射野，所有这些步骤和常规计划方案都是一样的，当进行到计划优化时，系统提供两种优化方式供计划设计者选择，一种是常规优化方法，另外一种就是 MCO 优化方法。当我们选择 MCO 的优化方法时，首先需要分清约束函数和目标函数的差异，根据当前患者的处方要求及空间的几何结构，那些目标需要放置在约束栏目中，哪些需要放置于目标函数中。MCO 进行临床应用需要诸多技巧需要考虑，为了快速的应用 MCO 到日常的计划工作中，简要描述一下使用的技巧：

1. 使用 MCO 做计划的时候， Constraint 更重要一些，它限定了解的可行性区域，意思也就是说在某个特定区域求解出来的解才是有临床意义的。但是，限制太多、太严格，可能无法得到 Pareto 解，因此，要充分考虑约束项的设定。
2. 目标函数设置的时候，根据临床要求设置 A 值，危及器官的目标用 EUD=0 来表示， A 值一般取 2 ，这样目标为凸函数，存在单个目标的最小值。
3. 临床中对于过多目标要求的不推荐使用 MCO 优化方法。例如一个 NPC 计划，临床需要考察 30 多个目标，那么系统会默认生成 60 个以上的帕累托计划，由于同时考察的计划数目太多，临床计划评估很复杂。
4. MCO 导航出来的计划还需要使用 Dose-Mimic 的工具生成临床可执行的计划, 剂量模仿算法会在下个模块详细介绍，本模块就不赘述。需要强调的时，最终成的计划同意可以当作常规计划来处理，对计划进行微调，以达到临床的最佳结果。

总之， MCO 是临床非常有用的模块，它不仅可以应用于光子的各治疗模式中，例如静态调强、动态调强、容积调强、 Tomotherapy 治疗等方式，也可以用于质子笔形束调强的治疗模式中。

2.4 质子剂量计算

笔形束剂量算法和蒙特卡罗剂量算法是质子常用的两种方法，两种剂量引擎有相同的使用方式，所以既可以按照输入数据提供计划优化过程中的剂量分布，也可以计算质子 PBS 计划的剂量分布。对于安装有束流调节器的部分射束，例如射束加载了射程调节器和任意空气间隔特定患者挡块，都可以使用 MC 计算其剂量。与笔形束剂量引擎一样，在优化过程中， MC 剂量引擎也会把射束挡块考虑在内。MC 剂量引擎中的算法及其实现，进一步提高治疗计划剂量计算的精度，并在保持相关物理建模精度的基础之上，尽量提高优化计算的速度。

图7：单射束治疗肺癌患者的剂量分布(蒙卡算法)

一般系统中，每个质子治疗系统的机器模型同时支持 MC 和 PB 两种剂量计算擎。两种剂量引擎下建立模型所需要的测量数据是相同的：首先，让我们了解一下质子的输运过程。MC 代码输运主质子和次级离子（质子、氘和阿尔法离子）。主质子和次级质子采用II级输运方法，而较重的次级离子仅按照连续慢化近似（CSDA）输运^[20]。这样氘和阿尔法离子的核反应吸收效应可以被忽略掉。

中性反应物（中子和伽马）不被输运，但是它们所吸收能量的一部分已包含在能量平衡中并在漏射中考虑。对于 delta 电子，因为释放的电子平均射程一般都很短，对于 1mm 及更大尺寸的体素而言，贡献的物理剂量可以忽略。MC 剂量引擎将物理剂量描述为植入局部介质的小水腔剂量，即与 PB 剂量引擎 dose-to-water 一致。输运模拟在体素网格表示的几何结构中执行，其体素以质量密度、元素组成和平均电离能为特征。对于患者，输运网格与剂量计算网格一致。射束修改器由直线网格表示，网格尺寸的选择可以最好的表示每个射束修改器。其次，质子经过束流调节器时, 在传输模拟过程中，传输网格的一个主要方向与射束的中轴线对齐。输运网格中间隙（例如射程调节器和患者之间的空气间隙）被视为真空。束流调节器中的输运模拟采用与患者相同的输运机制和物理模型，区别在于，能量沉积只在患者输运网格中进行。MC 输运首先在患者传输网格上游平面上生成初级质子，如果存在束流调节器，则其上面生成初级质子。然后质子通过输运栅格传播，直到它们停止或离开几何结构。MC 和 PB 剂量引擎对每个束斑的入射相空间使用相同的参数。再次，电磁作用过程中，质子阻止本领的计算使用相同的电离能损失模型和材料建模。但是，为了提高 MC 剂量引擎的性能，利用 Bethe-Block 公式的参数化模型对电离损失能积分。能量损耗离散使用波尔近似处理。多重库伦散射使用 Goudsmit-Saunderson 理论建模，即离子通过积分网格传播的方法和电磁过程（电离能损耗、能量损耗离散和多库伦散射）的结合是深深交织在一起的。因此，传输机制在 MC 代码中首次采用了随机链方法进行电子/正电子输运。在当前的实现中，应用了一系列随机链，其中每个链可以延伸到多个体素，直到离子能量达到一个能量阈值。

每个体素遍历都必须计算损失能和核反应吸收，每个随机链计算一次多库伦散射和能量离散，从而实现了高效的计算方案。非弹性核反应的建模是由数据驱动的，基于 ICRU63 数据的截面数据库，没有使用模型。通过参数化的吸收概率模型和角微分截面模型计算了质子在氢和原子核上的弹性散射。最后，对于 PBS 治疗计划的最终剂量计算，采用独立分批的方法估计统计误差。每个体素的统计误差为每体素各批次（目前使用 12 批次）的剂量方差。每个射束的单个统计误差估值显示为一个平均标准误差。如果每射束的统计误差小于用户定义的阈值，则 MC 计算出的最终剂量将标记为临床剂量。否则，剂量将被认为是近似的。

2.5 计划评估

2.5.1 鲁棒性评估

不管是光子治疗还是质子治疗，系统的随机摆位误差存在于每天的治疗中。系统摆位误差建模过程中分为两部分^[21]，一部分作为刚体误差处理，从三维的高斯分布中，在一个 90% 的置信区间，计算得到三维的误差矢量长度。

这样，为了计算效率，将多次摆位误差近似处理为只有一个系统摆位误差，因而，在这种情况下，基于摆位误差的扰动场景的评估等同于基于 PTV 的评估方式。

图8：PTV 评估方式(左侧)，基于扰动场景的评估方式(右侧)

不同于光子治疗，质子具有射程的概念，由于 CT 图像密度向质子组织本领近似的过程中存在很大的不确定度。因而，常规的 PTV 评估方式不再适合于质子。质子计划评估方式可以处理为四维的高斯分布，即在三维的摆位误差加上射程的不确定性。图9 所示了，采样了三维误差及四维误差的最差场景。

图9：14 种三维扰动场景(左侧)， 28种 四维扰动场景(左侧) (右侧)

基于扰动场景重新剂量计算，产生扰动剂量，所有扰动剂量统一显示在坐标轴上，得到 DVH bands 。

临床中，我们可以评估处方剂量 DVH 指标 (D₉₅) 的在扰动场景中的变化情况衡量计划是否鲁棒，同样也可以类似的定义危及器官的指标变化情况，例如肺癌患者对靶区 ITV 及危及器官双肺的定量评估指标^[22]，如图10所示。

图10：基于DVHB的定量评估靶区和危及器官的推荐指标

2.5.2 RBE 效应评估

按照 ICRU 的推荐，临床采用常数 RBE=1.1 考虑质子治疗的生物效应的不确度，这就意味着同样的物理剂量，质子可以产生较光子 1.1 的生物学效应。实际上，质子治疗产生的生物效应的不确定度比较复杂，它与射线质的传能线密度，细胞的放射敏感性，每次的照射剂量等因素都有关，可变 RBE 模型可以考虑上述因素，是质子领域研究的热点领域。根据 L~Q 模型，质子剂量 (D) 和光子剂量 Dx 等效可采用下面公式^[23]:

上述公式可以表述为

对 RBE 进行求解，可得正值

定义

那么，依赖于光子 L~Q 和剂量 Dx 的 RBE 效应可表示为：

Paganetti 等 (Paganetti, 2012) 人^[24]分析了大量的实验数据得到：随着组织细胞比 (α/β) 的降低，RBE 效应有增加的趋势，尤其对于 α/β 比较小的组织，其 RBE 的效应更明显。Giulia 等人^[25]采用了不同的RBE模型并于常规 RBE=1.1 的模型比较，发现剂量分布存在较大的偏差，由于对于肿瘤区域存在危及器官的区域，推荐计划设计的过程中至少需要考虑到 LET 效应对计划进行优化设计。图11所示了一个扩展的布拉格峰基于不同 RBE 模型的剂量分布。

图11：SBOP 在不同模型下的剂量分布

2.6 高级计划模式

2.6.1 质子的自动计划

光子自动计划大都依赖于患者计划数据库，预先建立训练模型。目前，质子计划的样本量相对较小，直接基于质子计划数据库建模的方式较难实现质子自动计划，基于光子的计划数据库实现质子自动计划是研究方向之一。Alexander 等人^[26]利用靶区和危及器官的空间几何关系，基于光子计划的数据库，预测质子计划的 DVH 目标函数，进而质子优化和剂量计算模型，得到最终的可执行 IMPT 计划。Kierkels 等人^[27]在质子计划中，首先，模拟光子计划的 DVH 作为目标函数，得到一个初步的质子计划；其次，考虑影响质子计划的射程误差，摆位误差等扰动因素，得到扰动剂量以更新质子计划的目标函数，得到鲁棒性的质子计划；最后，在维持靶区剂量分布与鲁棒性不变的前提下，进一步降低危及器官的剂量分布。基于人工智能算法 (AI) 提取计划数据库中与剂量相关的微观特征，建立微观特征与剂量关系模型。计划设计时，基于患者微观信息推断该患者的三维的剂量分布，调用质子优化和剂量引擎，实现质子自动计划。由于质子计划数据量样本量小，且各计划差异性较大，如何到达 AI 所需的计划数据量是难点之一，因而基于 AI 的质子自动计划尚处于起步阶段。

2.6.2 重复扫描技术

质子点扫描的过程中，靶区和扫描位置随照射时间变化，部分质子点扫描的肺癌治疗中应对质子调强放疗 IMPT 不确定性的临床技术研究过程中，出现脱离计划照射的位置，从而引起靶区出现冷点，而危及器官出现热点，即 interplay 效应。通过重复扫描述，可以对每个位置，实施多次的重复照射，进行平均化处理，研究表明重复扫描技术可以缓解 interplay 效应。按照扫描的策略，重复扫描可以分为二维的等能量层重复扫描以及三维的体重复扫描。体扫描技术可以使得每一个能量层随机分布在患者的呼吸周期时相上，适用于能量切换时间较短的质子治疗系统；采用常规的等能量层的重复扫描时，等能量层落在呼吸周期的某个局部区域，削弱了 interplay 效应缓解效果。为了改善等能量层重复扫描缓解 interplay 效应的效果，Furukawa 及 Seco 等人^[28,29] 研究了呼吸时相控制等能量层重复扫描及呼吸采样等能量层的扫描方法，这样采用一个呼吸监控系统可以使得能量层尽量分布在呼吸周期内。Engwall 等人^[30] 基于 IBA 的回旋加速器，评估了常规等能量层重复扫描技术，呼吸采样等能量层重复扫描技术及体扫描技术，发现对 interplay 效果缓解效果最好的是基于呼吸采样的等能量层重复扫描，但执行照射的时间要长于常规的等能量层重复扫描，比体扫描的时间较短，对于能量切换较短的系统，基于呼吸采样的等能量层重复扫描是较好的方案。

2.6.3 自适应质子治疗

完成自适应治疗需要经过三个方面的步骤：形变配准，剂量追踪和自适应计划，下文我们以商业化的质子 TPS-RayStation 为例介绍一下如何实现自适应治疗。

(1) 形变配准

RayStation 提供了 2 种形变配准算法，第一种形变算法为解剖结构约束形变算法，简称 ANACONDA，也叫杂交算法^[31]。之所以如此命名，是由于这一算法由图像特征数据和感兴趣轮廓同时进行控制的。简言之，用户可以通过操控某一感兴趣区启动形变配准功能。单纯依靠图像特征算法是有限的，因为图像信息仅可以被用来进行形变矢量场的规则化。研究表明^[32]，与商业化产品 Mim, Velocity 等方法比较， ANACONDA 形变算法在胸部精度效果最好。

第二种形变算法是 Morfeus 算法，这是由加拿大玛格丽特公主医院 PHM 开发的一种弹性力学形变配准算法^[33], 目前已经集成到 Raystation 的系统中，应用前提就是要对进行形变配准的图像勾画相同的轮廓结构，以这些轮廓结构驱动形变配准，建立形变场。算法支持轮廓的平滑，这使得它对胸腔等区域非常有用。意味着它考虑到了呼吸过程中肺部沿着肋骨的运动，防止了肋骨或解剖结构的不正确延伸。临床使用过程种，操作者最终都要对形变结果予以检查和确认。目前存在几种形变定性和定量的评估办法，首先可以定性的评估形变网格，形变矢量场以及形变后的融合视图；同时，还可以根据映射的轮廓和人工勾画轮廓之间的差异进数以及感兴趣点的目标距离 TER 等。此外，有些系统还提供了点评估功能，即在融合图像上添加一些感兴趣点，系统就可以显示出这些点的矢量位移值。系统界面上提供了感兴趣区和感兴趣点的统计数据，如感兴趣区的 Dice 指额外的信息，包括图像相似性、雅可比矩阵的行列式以及位移向量场和变形目标图像的导出^[34]。图12所示了以 RayStation 为例的形变配准定量评价工具。

图12. RayStation 中的形变配准的定量评估工具

(2) 剂量追踪和自适应重计划

患者每天治疗时产生的 CBCT 治疗图像导入系统中，并标定相应的治疗次数。这样就可以把治疗计划基于导入的 CBCT 图像进行重新剂量计算，然后再根据上述提到的形变算法把基于 CBCT 得到的治疗剂量映射到初始计划 CT 上进行叠加、比较，这个过程包括图像的形变配准，剂量追踪。基于这一过程，可以评估患者每天治疗剂量与计划剂量在某些器官指标的统计差异，为临床提供参考方案。临床上，一旦发现治疗剂量和计划剂量在某个 DVH 指标的偏差超出临床许可范围，计划设计者就可以激活再计划模块，启动患者再计划方案。使用再计划时，需要把初始 CT 的计划及剂量根据映射到新的 CT 图像上，这样再启动新的计划，患者体内每个体素的剂量不再为零，而是有一个初始值，这个初始值就是再次计划的背景剂量，它在优化中是不可以被更改的。对再程计划进行优化时，可以考虑把背景剂量设置为总的目标优化函数，也可以仅针对新射束设置优化目标函数。使用总剂量目标函数的优点就是，可以实时评估某个器官的总剂量指标，以免超出临床要求。随着患者治疗的精细化程度越来越高，自适应计划是放疗发展的一个趋势。自适应性计划有时是不可避免的，特别是患者进行质子治疗的情况下，质子射线对身体的密度和解剖结构变化很敏感。如果没有诸如形变配准和自适应治疗等先进技术，就不可能以有效的和或安全的方式进行质子治疗，图13所示了质子自适应计划剂量追踪的过程。

图13. 剂量追踪的主要步骤

2.6.4 基于MR的质子计划设计

由于 MR 图像提供高清的软组织对比度及无辐射损伤，基于 MR 图像引导的自适应治疗是质子治疗的理想选择。自适应治疗一个重要的要求就是在定位的 MR 图像上计算患者的实际治疗剂量。因 MR 图像不存在电子密度值，基于常规 CT 图像电子密度换算到阻止本领的方法不再适合于基于 MR 图像的治疗计划。目前，针对这一挑战，基于 MR 图像的治疗计划主要有两类研究方向，一类是电子密度赋值法，即把配准的 CT 图像的电子密度赋值到 MR 图像上。Jonsson 等^[35]针对 40 例前列腺、肺、头颈以及脑部的患者，比较了均一化赋值方式和轮廓集赋值方式的差异，发现相同处方下两种赋值方式治疗计划的 MU 数最大偏差仅有 1.6% 。笔者认为可以直接把 MR 图像变成均一化 CT 来处理应用于光子的治疗计划过程。Greer 等^[36]仅使用 MR 图像进行前列腺的放疗计划设计：首先，采用基于 MR 图库集的方式完成轮廓自动勾画，然后，基于 CT 电子密度轮廓集完成 MR 轮廓的电子密度赋值，从而得到伪 CT 图像，利用伪 CT 图像实施计划设计。研究结果表明仅使用 MR 图像进行放疗计划设计是可行的，且可以向乳腺癌或者头颈部肿瘤推广。另一类方法直接把 MR 图像中特定部位的强度信号与 CT 的电子密度建立对应关系。Mika 等^[37]分析了盆腔患者 MR 图像中盆骨强度信号与 CT 图像中盆骨的 HU 值的关联性，目的是建立一种将盆骨 M R图像强度信号转换为 HU 值的模型，用于 MR Only 的计划设计方案。结果表明， MR 图像中盆骨的强度信号与CT图像中盆骨的HU值在 0 ~ 1400 范围内具有强相关性，利用多项式拟合可得到该转换模型，经测试转换模型预测 HU 值的误差约为 135 。基于 MR 图像转换的伪 CT 图像可用于计划设计，生成的 DRRs 图像质量良好。另外，医科达公司推出了基于 MR 图像引导的直线加速器 Unity ，其 TPS 采用商业软件包 MRCAT ^[38], 即通过单个 “mDixon” 的 MRI 序列和专有算法来生成电子密度信息。理想的在线 MR 图像序列应足够快，不易受到图像失真的影响。此外，利用 MR 的功能成像工具包考虑肿瘤的生物信息对肿瘤的异质性表达，实现基于生物靶区的治疗计划和治疗实施。由于质子计划对 CT 密度有更高的依赖性，Jonsson ,  Greerd 和 Mika 的研究结果能否应用于质子计划剂量计算尚不明确。Matteo 等^[39] 首次基于医科达的 MRCAT 软件包，测试前列腺癌的质子均匀扫描计划，研究表明，该方法有望用于 MRI 引导的质子治疗。

3

总结和展望

(1)  质子的弧形治疗计划

弧形治疗是机架在围绕患者旋转的过程中，持续不断地出束进行放射治疗。它与 IMPT 技术不同， IMPT 是在机架运动之间停止出束。与光子 VMAT 技术不同的是，质子弧形治疗的研究在2016年才开始起步，目前尚未纳入常规临床实践。Dr.Ding 等人^[40]  研究发现：质子弧形治疗技术有可能提高某些脑部和头颈部病例的靶区剂量鲁棒性以及计划的执行效率。

(2) 质子 Flash 的治疗计划

通常临床上通过笔形束扫描的方式扩展质子的布拉格峰 (SOBP) ，但这种方法会延长照射时间而无法实现 FLASH 照射。法国居里研究所研究团队^[41]应用脊形滤波器 (ridge filter) 调节束流射程，这样相比于传统调节方法能够缩短照射时间，进一步提高质子治疗的精确性。

参考文献

1. Ecabert O, Peters J, Schramm H, Lorenz C, von Berg J, WalkerM, Vembar M, Olszewski M, Subramanyan K, Lavi G, Weese J: Automatic Model-Based Segmentation of the Heartin CT Images. IEEE Transactions on Medical Imaging27(9), 1189–1201 (September 2008). 10.1109/TMI.2008.918330.

2. IsambertA, Dhermain F, Bidault F, et al. Evaluation of an atlas-based automaticsegmentation software for the delineation of brain organs at risk in aradiation therapy clinical context. Radiother Oncol. 2008; 87:93–9.

3. IbragimovB, Xing L.Segmentation oforgans-at-risks in head and neck CT images using convolutional neuralnetworks. Med Phys. 2017Feb;44(2):547-557.

4. TongN, Gou S, Yang S, Ruan D, Sheng K. Fully automaticmulti-organ segmentation for head and neck cancerradiotherapy using shape representation model constrained fully convolutionalneural networks. Med Phys. 2018Oct; 45(10):4558-4567.

5. ZhuW, Huang Y, Zeng L, Chen X, Liu Y, Qian Z, Du N, Fan W, Xie X. AnatomyNet: Deeplearning for fast and fully automated whole-volumesegmentation of head and neck anatomy. Med Phys. 2019 Feb;46(2):576-589.

6. Ronneberger, O., Fischer, P. & Brox, T. in InternationalConference on Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention.234-241 (Springer).

7. HaraldPaganetti. Proton therapy Physics[M]

8. LomaxA., Intensity modulated proton therapy and its sensitivity to treatmentuncertainties the potential effects of inter-fraction and inter-field motions.Physics in Medicine & Biology, 2008, 53(4): 1043.

9. FredrikssonA., Forsgren A., Hårdemark B., Minimax optimization for handling range and setup uncertainties inproton therapy. Medical physics, 2011, 38(3): 1672–1684.

10. Liu W., Frank S.J., Li X., Li Y., Park P.C., Dong L., Ronald Zhu X., MohanR., Effectiveness of robust optimization inintensity-modulated proton therapy planning for head and neck cancers. Medicalphysics, 2013, 40(5): 051711.

11. LiuW., Liao Z., Schild S.E., Liu Z., Li H., Li Y., Park P.C., Li X., Stoker J., ShenJ., et al., Impact of respiratory motion on worst-case scenario optimizedintensity modulated proton therapy for lung cancers. Practical radiationoncology, 2015, 5(2): e77–e86.

12. Engwall E.,Fredriksson A., Glimelius L., 4D robust optimization including uncertainties intime structures can reduce the interplay effect in proton pencil beam scanning radiationtherapy. Medical physics, 2018a, 45(9): 4020–4029.

13. WilkensJ.J., Oelfke U., Analytical linear energy transfer calculations for protontherapy.

    Medical physics,2003, 30(5): 806–815.

14. Paganetti H.,Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy. Variationsas a function of biological endpoint, dose, and linear energy transfer. Physicsin Medicine & Biology, 2014, 59(22): R419.

15. Traneus E., ÖdénJ., Introducing Proton Track-End Objectives in Intensity Modulated ProtonTherapy Optimization to Reduce Linear Energy Transfer and Relative Biological Effectivenessin Critical Structures. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 2019, 103(3): 747–757.

16. Liu C., PatelS.H., Shan J., Schild S.E., Vargas C.E., Wong W.W., Ding X., Bues M., Liu W.,Robust Optimization for Intensity Modulated Proton Therapy to Redistribute HighLinear Energy Transfer from Nearby Critical Organs to Tumors in Head and Neck Cancer.International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2020.

17. Kamran SC, MuellerBS, Paetzold P, Dunlap J, Niemierko A, Bortfeld T, Willers H, Craft D.Multi-criteria optimization achieves superior normal tissue sparing in aplanning study of intensity-modulated radiation therapy for RTOG 1308-eligiblenon-small cell lung cancer patients. Radiotherapy and Oncology. RadiotherOncol. 2016 Mar;118(3):515-20.

18. Chen W,Unkelbach J, Trofimov A, Madden T, Kooy H, Bortfeld T, Craft D.Including robustness in multi-criteria optimization forintensity-modulated proton therapy. Phys Med Biol. 2012Feb 7;57(3):591-608.

19. Kierkels RG, Visser R, Bijl HP, Langendijk JA, van 't Veld AA, Steenbakkers RJ, Korevaar EW.Multicriteria optimization enables less experienced planners to efficientlyproduce high quality treatment plans in head and neck cancer radiotherapy. Radiat Oncol. 2015Apr 12;10:87.

20. Engdahl S.,Validation of Ion Therepy Dose Calculation Algorithms by Monte Carlo, 2015.

21. Erik W. Korevaar,Steven J.M. Habraken , Daniel Scandurra, et al. Practical robustness evaluationin radiotherapy – A photon and proton-proof alternative to PTV-based planevaluation. Radiotherapy and Oncology 141 (2019) 267–274.

22. Shang H., Pu Y.,Wang W., Dai Z., Jin F., Evaluation of plan quality and robustness of IMPT andhelical IMRT for cervical cancer. Radiation Oncology, 2020, 15(1): 1–11.

23. Dale R, Jones B.The assessment of RBE effects using the concept of biologically effective dose.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(3):639–45.

24. Paganetti H.,Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy. Variationsas a function of biological endpoint, dose, and linear energy transfer. Physicsin Medicine & Biology, 2014, 59(22): R419.

25. 25.  Giulia Giovannini,Till Böhlen1, Gonzalo Cabal, Julia Bauer, et al. Variable RBE in proton therapy:comparison of different model predictions and their influence on clinical-likescenarios. Radiation Oncology (2016) 11:68.

26. Appenzoller L.M.,Michalski J.M., Thorstad W.L., Mutic S., Moore K.L., Predicting dose-volumehistograms for organs-at-risk in IMRT planning. Medical physics, 2012, 39(12):7446–7461.

27. Kierkels R.G.,Fredriksson A., Both S., Langendijk J.A., Scandurra D., Korevaar E.W., Automatedrobust proton planning using dose-volume histogram-based mimicking of thephoton reference dose and reducing organ at risk dose optimization.International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2019, 103(1):251–258.

28. Seco J., RobertsonD., Trofimov A., Paganetti H., Breathing interplay effects during proton beamscanning: simulation and statistical analysis. Physics in Medicine &Biology, 2009, 54(14): N283.

29. MoriS, Furukawa T. Rapid Phase-Correlated Rescanning Irradiation ImprovesTreatment Time in Carbon-Ion Scanning Beam Treatment Under Irregular Breathing.Phys Med Biol, 61 (10), 3857-66.

30. Engwall E.,Glimelius L., Hynning E., Effectiveness of different rescanning techniques forscanned proton radiotherapy in lung cancer patients. Physics in Medicine &Biology, 2018b, 63(9): 095006.

31. Weistrand O.,Svensson S., The ANACONDA algorithm for deformable image registration in radiotherapy.Medical physics, 2015, 42(1): 40–53.

32. Kadoya N.,Nakajima Y., Saito M., Miyabe Y., Kurooka M., Kito S., Fujita Y., Sasaki M.,Arai K., Tani K., et al., Multi-institutional validation study of commerciallyavailable deformable image registration software for thoracic images.International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2016, 96(2): 422–431.

33. Guillaume Cazoulat , Dawn Owen, Martha M Matuszak, James M Balter, Kristy K Brock.Biomechanical Deformable Image Registration of Longitudinal Lung CT ImagesUsing Vessel Information. Phys Med Biol, 61 (13), 4826-39.

34. Woerner AJ, ChoiM, Harkenrider MM, Roeske JC, Surucu M. Evaluation of Deformable ImageRegistration-Based Contour Propagation From Planning CT to Cone-Beam CT.Technol Cancer Res Treat, 16 (6),

35. Joakim H Jonsson,Magnus G Karlsson, Mikael Karlsson, Tufve Nyholm.Treatment planning using MRIdata: an analysis of the dose calculation accuracy for different treatmentregions. Radiat Oncol.; 5: 62 2010.

36. Greer, Dowling,Lambert, et al. A magnetic resonance imaging-based workflow for planning radiotherapyfor prostate cancer. Med J Aust ;194: s24-7,2011.

37. Mika Kapanen &Mikko Tenhunen. T1/T2*-weighted MRI provides clinicallyrelevant pseudo-CT density data for the pelvic bones in MRI-only basedradiotherapy treatment planning. Acta Oncolo.; 52: 612–61,2013.

38. Neelam Tyagi Ph.D.Sandra Fontenla M.S. Jing Zhang M.S. et al. Dosimetric and workflow evaluationof first commercial synthetic CT software for clinical use in pelvis. Phys Med Biol.; 62(8): 2961–2975, 2017.

39. MatteoMaspero, Cornelis, Guillaume Landry, et al. Feasibility ofMR-only proton dose calculations for prostate cancer radiotherapy using acommercial pseudo-CT generation method. Phys Med Biol; 62(24):9159, 2017.

40. Ding X., Li X.,Zhang J.M., Kabolizadeh P., Stevens C., Yan D., Spot-scanning proton arc(SPArc) therapy: the first robust and delivery-efficient spot-scanning protonarc therapy. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics,2016, 96(5): 1107–1116.

41. Annalisa Patriarca 1, Charles Fouillade 2, Michel Auger 1, Frédéric Martin.Experimental Set-up for FLASH Proton Irradiation of Small Animals Using aClinical System. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 102 (3), 619-626.