读博过程中他也曾想要quit？邵峰在西湖大学分享经历
12月3日下午，西湖大学学术报告厅内又一次人头攒动，求是西湖大讲堂首度开讲。首讲嘉宾是邵峰博士，北京生命科学研究所资深研究员、2019年度“求是杰出科学家”得主。
这一次，他与西湖师生分享的是细胞焦亡和机理的科学发现，并特别讲述了两个关于自己和学生的小故事。看似仍在说科研，透露的却是他对人生的思考和领悟。而这，恰是求是西湖大讲堂想要传播和传承的精神和文化。
邵峰
1 意外！非常成功的PhD中间却曾想要quit
关键词：坚持
我在密西根大学读的博士，3年零8个月答辩，发了一篇Cell文章，后来又发了一篇Science文章，但这个并不重要。重要的是想告诉大家，在这个过程中其实我曾经想quit，因为觉得自己做不下去了。
事情是这样的，轮转结束后，导师给我安排了一个课题，做了几个月之后我实在不感兴趣那个研究方向，就自己找了一个课题，研究耶尔森菌分泌的一个效应蛋白的功能和机制（后来知道，那个课题有两个博后做过，都失败了）。没日没夜的做，一年多了没有任何实质性进展。于是非常担心五年后答辩怎么办，什么数据都没有，到时候站在台上怎么答辩？那种结果是我无法面对的，于是就想quit，避免面对未来的失败。不是我不想做科学了，而是实在担心自己无法完成一篇至少还说得过去的博士毕业论文。
为什么想quit？两个原因，一个原因是我以前的学业太顺了，所以现在一年多没进展就受不了。其实博士研究期间一年多没进展太正常了，所以说总成功也不是一件好事，会让你失去耐心，不敢面对失败。另一个原因是感觉继续做下去也是hopeless，导师年资太高，太忙，实验室大都是博士后，没有人可以具体指导和帮助我，非常无助，前面看不到亮光。
后来在导师的开导和鼓励下，我还是坚持了一下，幸运的是两个月之后就有了比较突破性进展，后来就很顺了。我后来回想起来，如果那两个月还没有进展会怎么办，人生有时候很难说，我真的可能会quit，因为在那个年龄阶段很不成熟。做科学最重要的还是要坚持，这是对我后来很有帮助的，我们实验室很多课题都是做了好多年才突破的，也有课题做了10年没发文章还在继续做的。
2 发文章重要吗？
事实上，我们要去考虑的是发什么内容的文章，研究和发现过程能给我们带来什么。
很多同学都觉得发文章很重要，发文章确实很重要。下面我再给大家分享我的一个学生的经历。我们实验室的博士研究生许悦同学去年发了一篇Cell文章，关于细胞自噬通路是如何感知和识别细菌的，有点自豪的说，那是一篇史诗级的论文，工作极其完整和有深度。
在我们实验室，一项完整的研究工作往往有两个或者三个关键节点需要突破；现在回看，许悦同学的这个工作可能有四个节点，前面花了四年左右的时间，突破了三个节点，虽然已有的工作已经足够发一篇不错的文章，完成博士毕业，但整个story最后一环扣不上，使得文章结论的说服力打了折扣。这个时候，许悦同学已经是博士5年级结束了，怎么办？是选择就做到这儿算了（但文章可能会受到审稿人的批评和质疑）？还是继续努力把剩下的问题解决了，使整个研究有个完美的收尾？
选择后者，还需要多长时间，最终能否解决，是完全不能预期的。我跟许悦说你自己决定吧；好在许悦的性格里也有种不甘心和不服输的特征，她一边把已有的工作整理成文，一边又继续想各种办法，做各种尝试，又花了近两年的时间，最终终于突破了，拿到了令人振奋的结果，终于把这个story的最后一环也扣上了。
对许悦同学而言，她可以把那个不完整的story发表一篇不错的文章，也足够毕业，但是我认为，这样对她未来的科研职业发展来说会是一个阴影，因为自己曾经是一个失败者，特别想解决的问题没能够解决，退缩了。但后来她又坚持做下去，最终把这个问题解决了，无论最后文章是否发表在Cell杂志上，对她来说这个经历本身就是一笔很大的财富。
作为博士研究生，最重要的不是把文章发在顶级期刊上，而是你克服了什么样的困难，战胜了多大的挑战，这是你最大的财富，在今后碰到困难时，会给你很大的信心。
科学研究到了一定的阶段，发顶级文章是带不来满足感的。什么能给我们带来满足感呢？一方面是科学发现本身的创新性；另一方面则是战胜科研中的挑战。我们在选择转入一个新的领域的时候，不仅会思考这个领域是不是有新的重要的东西可以被发现；另一方面也会去感觉这里面的难度，挑战越大则会觉得越有吸引力。
如何选择课题方向？能否意识到miss掉的机会及其原因？如何构建一个好的“科研品味”……邵峰博士不断为在座的年轻人答疑解惑。
事实上，在场有很多西湖师生并不在生命科学领域工作，也有很多并不是科研人员，他们纷纷到场，未曾离席，因为邵峰博士分享的人生经验有其共性，殊途同归。
坚持我的坚持，勇敢迎接挑战，当每一位西湖人站在人生的十字路口张望时，这些前辈们的经验和故事，也许能帮助你走出一条属于自己的路。
科研+《细胞焦亡，炎症与肿瘤免疫》
在讲座开始前，邵峰博士问了两个最简单的问题：细胞为什么要死？决定细胞是否、如何死亡的关键因子是什么？带着这两个问题的思考，西湖师生很快进入了邵峰博士的精彩报告中。
上世纪80年代，在细菌毒素处理后的巨噬细胞中，人们观察到了细胞焦亡这个现象，但长期以来人们对这种细胞死亡的性质并不清楚，很长时间内研究者一直误认为这是一种特殊的细胞凋亡。邵峰博士解释道，事实上，细胞发生凋亡时，细胞膜是维持致密性，细胞内容物不会泄露出来，不会有炎症反应。细胞凋亡在免疫学上不仅是沉默的，甚至是抑制性的；相反，发生焦亡的细胞吹泡涨大，细胞内部的物质和分子就会泄露出来，诱导机体产生很强的炎症反应。所以焦亡和凋亡在形态和生物学功能上都是截然相反的，早期的研究似乎又显示这两种细胞死亡都和caspase有联系。
Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，这个家族中，有很多成员在细胞焦亡过程起着关键作用，例如caspase1，caspase11，那么它们是如何让细胞发生焦亡的？
邵峰团队利用当时刚刚发明的CRISPR基因编辑技术，对小鼠的巨噬细胞进行了全基因组筛选，找到了执行细胞焦亡的gasdermin D（GSDMD）蛋白分子，GSDMD被caspase-1以及胞内LPS的免疫受体caspase-4/5/11所识别和切割，进而释放出其N端结构域的膜打孔活性，导致细胞胀大直至细胞膜破裂。
关于GSDMD这个蛋白分子，邵峰博士补充道，GSDMD代表的gasdermin家族（GSDMA、B、C、D和E）均具有膜打孔活性，但不同家族成员的激活方式不同。他们团队还发现GSDME能被caspase-3特异性切割，进而将DNA损伤以及死亡受体通路激活caspase-3导致的细胞凋亡转换为促炎性的焦亡。该团队最新的工作还发现，细胞焦亡具有非常强的抗肿瘤免疫活性，并且，肿瘤细胞中的GSDMB蛋白可以被来自毒性淋巴细胞的颗粒酶A（granzyme A）所切割而活化，说明焦亡也是肿瘤免疫的效应机制。
邵峰团队的这些发现颠覆了之前人们对caspase和细胞凋亡之间关系的理解，进而重新定义了细胞焦亡的概念，揭示细胞焦亡的决定因子是gasdermin家族打孔蛋白，另外，这些研究成果也说明发生细胞之所以发生焦亡（而不是凋亡）是由于诱导炎症和活化免疫系统的功能需求。
邵峰
邵峰博士1996年毕业于北京大学技术物理系，1999年于中科院生物物理所获得硕士学位，2003年于密西根大学生物化学系获得博士学位，现为北京生命科学研究所资深研究员、科研副所长。
邵峰博士发表多篇具有重要影响力的学术论文并获得多个重要奖项，包括未来科学大奖、求是杰出科学家奖、HHMI国际青年科学家奖、国际蛋白质学会鄂文西格青年科学家奖、谈家桢生命科学成就奖、吴阶平-保罗杨森基础医学奖以及何梁何利科学与技术奖等，并于2015年当选为中科院院士和EMBO的外籍成员，2016年当选为美国微生物学院会士，2019年当选为德国国家科学院院士。