肺癌免疫治疗在过去十年里的5大进展

我们刚刚走过了一个非凡的十年，这个十年的进步改变了我们治疗肺癌的方式，甚至改变了我们对肺癌的看法。

回顾过去的十年：当我们走进2010年的时候，在几乎所有的临床试验中，转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位生存期都徘徊在1年左右。我们只有一个可靶向治疗的突变：EGFR，这是当时市场上唯一能购买到靶向药物的驱动突变。当时免疫治疗领域的研究频频失败，每当演讲者刚开始展示免疫疗法的前景，与会者就会提前离开会议。小细胞肺癌(SCLC)和局部晚期NSCLC的临床试验几乎都是清一色的阴性结果，标准治疗早在几年前就已经确定下来。很难想象会有这么一天到来，我们终于打破了这个僵局！

回首过去的十年，肿瘤治疗经历了一系列关键的转折点，让我们应该重新对肺癌做出全新的定义。除了分子靶向治疗，免疫治疗也发生了重大变化，本文重点向大家介绍一下那些改变了临床实践的转折点。以下是原文作者认为对目前和未来肺癌治疗产生最大影响的免疫疗法的5大进展。

1. 在晚期NSCLC中，免疫治疗显示出显著的总体生存(OS)获益。

PD-1/PD-L1轴的免疫抑制检查点抑制剂最初在经治的NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌中显示了抗癌活性，从此以后，肺癌一直是站在免疫治疗研究的最前沿，这此工作陆续让纳武利尤单抗和其他PD-1/PD-L1抗体被批准用于晚期NSCLC的治疗。

免疫检查点抑制剂的研发取得了史无前例的成功，并且引领了不断发展的肿瘤治疗的新时代。最初是在2013年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，展示了这种新型全身治疗能够让部分患者得到巨大获益，纳武利尤单抗可以让一些曾经反复治疗过的、吸烟的NSCLC患者的肿瘤发生显著而持久的退缩，而在此之前，这些患者还都不是主要的获益人群。

2. 在肿瘤组织PD-L1高表达(>50%)的NSCLC患者中，帕博利珠单抗优于一线化疗。

到了2016年，免疫检查点抑制剂作为二线疗法已经上市，并已得到广泛使用，在多项研究中都被反复证明：优于多西他赛。

正是在这种情况下，研究人员在2016年的欧洲肿瘤医学协会年会上和《新英格兰医学杂志》上同时展示了KEYNOTE-024的结果。这项试验是让EGFR或ALK阴性、PD-L1高表达的晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗或化疗（根据组织类型选择铂二联方案），结果是在所有的终点上，PD-1抗体均展现了卓越的疗效，从而迅速地、不可逆转地改变了晚期NSCLC的治疗模式。

就在此后几周，美国食品和药物管理局(FDA)批准了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（约占患者总数的30%）的NSCLC。同时引起的其他变化有：PD-L1表达的检测成为治疗前的标准诊断项目。在PD-L1高表达患者中，一线的单纯免疫治疗比化疗更可取。随后又发现：有驱动突变的患者是一组特别的人群，靶向治疗仍然是他们的最佳选择，免疫治疗获益有限。

3. 无论肿瘤PD-L1的表达水平如何，在化疗基础上联合免疫治疗确实明显优于单纯的常规双药化疗。

在2018年春季发布了KEYNOTE-189试验的强阳性结果：在EGFR和ALK野生型非鳞状NSCLC患者中，无论肿瘤PD-L1表达水平如何，一线“培美曲塞-卡铂”联合帕博利珠单抗都优于双药化疗。仅仅几周后又发表了在晚期鳞状非小细胞肺癌开展的、与上述研究设计和结果极为相似的KEYNOTE-407试验的结果，无论PD-L1有无表达或表达高低，帕博利珠单抗联合卡铂-紫杉醇(紫杉醇或纳米紫杉醇)也都优于双药化疗。

这些试验表明，在化疗基础上联合PD-1抗体能显著改善临床无进展生存期(PFS)、OS和应答率。重要的是，毒性的增加相当有限，没有超出我们对这些联合治疗的预期。值得注意的是，这两项试验都证明了：增加帕博利珠单抗的益处，在所有PD-L1表达水平上都具有可比性。

因此，免疫治疗联合化疗(依组织类型选择相应方案)已成为新的一线治疗标准，尽管PD-L1高表达的患者究竟应该采用帕博利珠单抗单药或是化疗 帕博利珠单抗仍存有争议。其他的化学-免疫治疗组合对比单独化疗也显示出了一定的优越性，但在疗效和耐受性方面，目前还没有一种方案能超越KEYNOTE-189和KEYNOTE-407所取得的成就。

4. 化放疗后的德瓦鲁单抗巩固治疗显著提高了生存率，并为III期不可切除NSCLC制定了新的标准治疗模式。

在过去十年的开始，化放疗定义为6-7周的化疗，同时进行胸部放射治疗，这在多年来一直是公认的治疗标准，尽管肿瘤界在不断地、竭力寻求改进的办法。有几个很有前途的概念已经被我们抛弃：吉非替尼巩固治疗、多西他赛巩固治疗，以及后来的增加胸部放射剂量，最终都没有任何好处，甚至还加重了了对人体的伤害。

PACIFIC试验终于打破了这一僵局。在该研究中，III期不可切除的NSCLC患者在铂二联化疗联合同步放疗完成以后，如果疾病没有进展，则被随机分配接受每2周注射德瓦鲁单抗或安慰剂治疗，而不论肿瘤PD-L1表达情况。

最初是因为联合德瓦鲁单抗能够显著改善PFS而获得FDA批准，随后又证明还能显著延长OS，且生活质量没有显著下降。它现在已被定义成为一种令人刮目相看的新型标准治疗，而在过去的很长一段时间里，这个领域的治疗水平一直没有提高。

5. 免疫检查点抑制剂已加入广泛期SCLC的一线化疗。

与III期NSCLC相似，在大多数肿瘤学家的整个职业生涯中，广泛期SCLC一直使用顺铂或卡铂联合依托泊苷的化疗。尽管在过去的几十年里已经进行了许多新的药物和研究方法的试验，但是，直到IMpower133试验证明了阿特珠单抗和卡铂-依托泊苷使得OS得以显著性延长，才最终重新定义了这种疾病的一线治疗方法。在这些结果发表和随后的FDA批准阿特珠单抗治疗广泛期SCLC期间，CASPIAN试验也显示了：广泛期SCLC使用一线顺铂/卡铂-依托泊苷联合德瓦鲁单抗也获得了非常相似的结果。

对这种新治疗策略的批评包括：化疗免疫治疗者的OS比单纯化疗者只延长了2个月，提升的幅度非常有限。但是，其中的一部分患者却有较大的临床获益。问题是我们还不能有效预测哪些人能从中获益，当下的策略是让所有的广泛期SCLC都接受免疫检查点抑制剂与一线铂-依托泊苷联合的方案。在未来几年里，有望开发出能够预先识别出获益人群的方法。

展望未来

鉴于过去几年在免疫治疗方面取得的进展，我们期待该领域继续快速地发展，不仅能让晚期NSCLC获益，在有治愈希望的患者，如早期NSCLC或局限期SCLC也有望实现生存期的延长。

来自：Medscape（January 23, 2020），H. Jack West, MD; Charu Aggarwal, MD, MPH