Nature 突破！剑桥大学李璇课题组揭示一种调节心梗心衰的崭新机制

文章来源： 小柯生命

北京时间 2021 年 5 月 26 日晚 23 时，英国剑桥大学临床医学院李璇课题组在 Nature杂志发表论文 ——MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination。

该研究揭示了调节心梗心衰的崭新机制，以及可用来调控此机制的靶向蛋白。

李璇为论文通讯作者，余娴和陈霄为共同第一作者。

心力衰竭是一种严重威胁生命的疾病，特别是心肌梗死后心力衰竭大大增加患者死亡率。传统改善心肌收缩力的药物，诸如 β 肾上腺素能受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂等，尽管可以改善患者症状，但也增加患者远期风险和死亡，因此迫切需要研发更加安全有效的药物。

李璇研究组该项研究综合采用了动物心梗疾病模型，同时结合了多种半体内和体外的前沿尖端方法，包括电生理方法，生物化学方法和细胞生物学方法，来揭示心梗心衰病理机制。此项研究聚焦在心肌细胞中的一种骨架结构，被称为 微管的结构上。体内聚合的微管结构是由 α 和 β 微管蛋白二聚体聚合而成的。心梗后，心肌细胞里微管结构上的 α 微管蛋白在微管蛋白羧肽酶 Vasohibin 2 （VASH2）的作用下，在其尾端发生了去酪氨酸修饰。去酪氨酸的微管结构可以更紧密的结合在心肌细胞的动力小单元上，即肌小节的 Z 线结构上，来限制收缩。

该研究组发现，在心梗后，微管结构上的微管蛋白羧肽酶 VASH2 占位主要是由于微管结构上的微管结合蛋白 MAP4 让位导致的，这样便增加了微管蛋白羧肽酶 VASH2 在微管上的接触机会和其相应导致的微管去酪氨酸修饰。研究进一步发现，心梗之后，微管结合蛋白 MAP4 在微管结合位点上的磷酸化会导致其在微管结构上的让位和脱落，然后在细胞浆内形成多聚体，一种类似于 tau 蛋白在神经退行性病变里形成的聚合结构。

微管蛋白亲和力调节激酶 4（MARK4），属于丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶家族，是一种在进化过程中非常保守的蛋白。MARK4 蛋白可以磷酸化微管结合蛋白类如 tau，MAP2 和 MAP4。尽管已知 MARK4 在心脏中表达增加，但 MARK4 在心力衰竭中扮演的角色和发挥的作用仍然未知。

在这篇文章中，李璇课题组发现心肌梗死后 MARK4 在心肌表达增加，MARK4 基因敲除的小鼠在心梗后从早期就可以观察到心功能明显改善，而且这种改善不是因为梗死面积，肌钙蛋白水平和心室重构的减少而导致的。课题组证实心肌组织特异性敲除 MARK4 同样显著改善心肌梗死后的心功能。在体外分离得到心梗后的心肌细胞后，课题组记录了心肌细胞在电刺激下的收缩力，收缩速度和舒张速度，结果提示心梗后小鼠心肌细胞收缩力明显下降，收缩速度和舒张速度迅速减低。但是在 MARK4 基因敲除的小鼠里，上述指标显著改善。

实验进一步证实，MARK4 基因敲除的小鼠在心梗后，在原代心肌细胞中 MAP4 在微管结合位点不会被磷酸化，从而让其可以继续在微管上保持占位。MAP4 在微管上的持续占位会让微管蛋白羧肽酶 VASH2 没有机会来接触微管将其去酪氨酸化而导致肌小节的收缩僵化，因而 MARK4 基因敲除的小鼠在心梗后展示了依旧强大的心肌收缩能力。

该研究详细和严谨地揭示了 MARK4 缺失在心梗心衰后改善心肌功能的机制，表明 MARK4 抑制剂有望成为新一代改善心肌收缩和舒张力的药物。

该研究主要受到英国心脏研究基金的资助，并由多国（英国、中国、德国、法国、日本）多研究机构多学科的研究人员以及相关支持共同协助完成。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s41586-021-03573-5