三阴性乳腺癌治疗进展荟萃，这些临床研究不可不知！
三阴（ER/PR 阴性、HER2 阴性）乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）约占乳腺癌人群的 15-20%，侵袭性高，预后差，化疗仍为该类乳腺癌患者的治疗基石。
三阴乳腺癌亟需新兴的治疗方式以改善预后。本文罗列近期对 TNBC 临床实践有启示意义的研究，以期拓宽肿瘤科打工人的临床视野。
既往研究中，TNBC 患者在标准蒽环类＋紫杉类辅助化疗基础上联用卡培他滨，结果均折戟而归。对于卡培他滨能否改善 TNBC 无病生存，疑问重重。
SYSUCC-001 研究成功验证了卡培他滨「低剂量、高频次（Lower Dosage and Higher Frequency）」维持治疗 TNBC 的可行性。该研究中，对完成标准辅助化疗的 TNBC 患者进行为期 1 年的每日口服、不间断、低剂量（650 mg/m2 bid）卡培他滨维持化疗，结果显示：卡培他滨治疗组 5 年无病生存率显著优于对照组（82.8% VS 73%），且安全性可耐受。
免疫治疗改善了多数癌种的预后，TNBC 能否从中获益引人关注。
PD-1 单抗 Pembrolizumab（「K 药」帕博利珠单抗）
KEYNOTE-086 研究中，PD-1 单抗 Pembrolizumab 分别在 1 线/后线单药治疗晚期 TNBC 患者，疗效见表 1。
表 1：KEYNOTE-086 研究数据一览
由上表可见，PD-L1 阳性患者可从 Pembrolizumab 治疗中获益。KEYNOTE-355 顺水推舟，探讨了在化疗方案基础上联合 K 药一线治疗 TNBC 的疗效，见表 2。
表 2：KEYNOTE-355 试验设计与数据概览
可见，晚期 TNBC 患者一线化疗联合使用 PD-1 单抗 Pembrolizumab 时可带来生存获益。
PD-L1 单抗 Atezolizumab（阿替利珠单抗）
IMpassion130、IMpassion131 分别探讨了 PD-L1 单抗 Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇、紫杉醇对晚期 TNBC 患者的疗效，其中，IMpassion130 取得阳性结果，见表 3。
表 3：IMpassion130 试验设计与数据概览
（需注意：研究中伴脑转移患者获益不明显，无论 PD-L1 表达情况。亚裔人群的生存获益亦不明显。）
IMpassion130 研究显示，Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇一线给药，可改善 PD-L1 表达阳性晚期 TNBC 患者的生存。IMpassion132 研究在此基础上，探讨 Atezolizumab＋标准后线推荐化疗方案（单药卡培他滨，或吉西他滨＋卡铂）联合治疗，可否为既往接受过蒽环类和紫衫类药物化疗（辅助/新辅助）、末次治疗后 12 月内进展的不可切除 TNBC 患者带来生存裨益，研究主要终点为 OS，正在进行中。
综上，免疫药物可为晚期三阴乳腺癌带来生存获益，主要受益人群为 PD-L1 表达阳性患者。
免疫＋抗血管联合治疗为晚期 TNBC 带来去化疗的可选方案
基础研究证实，抗血管靶向药物可调节肿瘤免疫微环境，免疫药物＋抗血管靶向药物联用具有协同效应。
NCT03394287 研究中，晚期 TNBC 患者后线采用卡瑞利珠单抗（200 mg q2w）＋阿帕替尼（250 mg d1-14）联合治疗，疗效优异：ORR：43.3%，DCR：63.3%，mPFS：3.7 月，由此为晚期 TNBC 患者提供了一种去化疗的可靠方案，而治疗方案的增加也往往意味着预后的改善。
值得注意的是，ASCO2021 汇报的 FUTURE-C-plus 研究中，对于「免疫调节型（immunomodulatory）」晚期三阴乳腺癌，一线使用免疫＋抗血管＋白蛋白紫杉醇的联合方案，取得出色的初步疗效：9 个月 PFS 率为 60.2%。
免疫新辅助
免疫为晚期 TNBC 带来生存获益，这种获益能否前推至新辅助治疗阶段？相关临床研究分别探索了 PD-1 单抗（Pembrolizumab；KEYNOTE-522）/PD-L1 单抗（Atezolizumab；IMpassion031）在新辅助用药时的疗效，详见表 4、表 5。
表 4：KEYNOTE-522 试验设计及数据概览
表 5：IMpassion031 试验设计及数据概览
此外，2021ASCO 汇报的 GeparNUEVO 研究显示，另一款 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Durvalumab）联合蒽环/紫衫类新辅助治疗早期 TNBC 患者也可改善 pCR 率。
由上可见，PD-1/PD-L1 单抗联合化疗新辅助治疗早期 TNBC，可有效提升病理缓解率，且在 PD-L1 阴性患者也可产生显著裨益。
化疗、靶向新辅助
当下，化疗仍是三阴乳腺癌标准的新辅助方案，BrighTNess 研究另辟蹊径，纳入 II-III 期 TNBC 患者，在标准新辅助化疗方案中加用卡铂，证实可提高 pCR 率，且不良反应可控。额外加入 PARPi 维利帕尼（veliparib）对携 BRCA 突变基因的 TNBC 患者可能有获益。
TNBC 患者携带 BRCA 基因突变的几率较高，韩国的一项临床研究显示，＜60 岁 TNBC 患者中，BRCA1/2 突变发生率 14.5%。澳大利亚的研究则发现 9.6% 的 TNBC 患者携带 BRCA 突变基因。这可能为 TNBC 靶向治疗打开突破口。
OlympiAD 研究证实，PARPi 可为携 BRCA 突变基因的 TNBC 患者带来生存裨益（表 6）。
表 6：OlympiAD 研究数据一览
TOPACIO 研究则尝试了解 PARPi＋免疫联合治疗在 TNBC 患者的潜力，研究证实，携带 BRCA 突变、PD-L1 表达阳性患者可从该方案治疗中获益，见表 7。
表 7：TOPACIO 研究数据概览
实验室研究显示，对携带 BRCA 突变基因但对 PARPi 耐药的 TNBC 细胞株，CDK4/6 抑制剂（哌博西利）可显著抑制 Wnt 信号通路及 MYC 表达，与 PARPi 联用可克服 PARPi 单药治疗低敏感性。
实验室研究中，哌博西利与不同化疗药物联用时往往表现为拮抗作用。但当先用哌博西利处理 TNBC 细胞株，后序贯使用紫杉醇时，则产生与糖代谢受损相关的显著抗增殖和促凋亡作用。
上述提示 CDK4/6 抑制剂有望参与 TNBC 的临床治疗中来。
新兴治疗药物、治疗方案正在逐渐改写 TNBC 的预后。或许有朝一日，TNBC 的治疗药物「排兵布阵」也将变得复杂起来，而可选方案的增加意味着生存的改善，拭目以待！
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考