头颈部腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一类发生于涎腺上皮的少见恶性肿瘤，约占涎腺恶性肿瘤的10%，头颈部恶性肿瘤的1%[1]。大、小涎腺ACC所占比例差异不明显，腮腺和口腔是最常见的发病部位[2,3]。ACC临床生物学行为呈'惰性'，但具有极强局部侵袭性和嗜神经性，确诊时多为中晚期。因此ACC完全切除较为困难，局部复发率也较高，易出现肺、骨、肝等部位的远处转移，同时因进展缓慢而导致带瘤生存期较长。目前头颈部ACC的首选治疗方式仍为手术，放疗一直是重要的辅助治疗手段；而对于不可手术者，根治性放疗是主要的替代治疗手段。现针对头颈部ACC放疗的现状述评如下。
一、放疗的地位
1．术后放疗：
作为头颈部少见恶性肿瘤，目前尚无随机对照研究证实辅助放疗在头颈部ACC中的价值以及辅助放疗的最佳受益人群。最新的涎腺肿瘤NCCN指南推荐辅助放疗用于所有ACC术后患者，其证据基本来自回顾性研究和基于人群的注册性研究。既往多数研究认为术后放疗可改善头颈部ACC的局部控制，但在延长生存方面尚无一致结论[2,4,5,6,7,8]。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项研究分析了接受手术治疗的头颈部ACC长期局控率的结果，多因素分析显示在调整分期、切缘等因素后，未行术后放疗的患者同接受术后放疗的患者相比，其局部失败的风险提高了13倍[6]。在一项来自丹麦头颈部肿瘤协作组的研究中，多因素分析显示术后放疗的加入的确提高了局控率，但并未提高总生存[4]。2017年的一项来自NCDB数据库的研究纳入了1784例非转移性头颈部ACC，术后放疗组的5年总生存为82.4%，较单纯手术组提高了10%(P<0.001)，纳入多因素分析后差异仍有统计学意义。其亚组分析还显示即使对于pT1-2N0期患者术后放疗仍能显著提高生存，此外术后放疗在pT3-4N0期、N阳性、切缘阳性患者中均有明显的生存获益，而未能显著提高切缘阴性亚组的总生存(P＝0.053)。既往有学者认为辅助放疗不能使切缘阴性和早T期患者获益，因此不推荐辅助放疗在上述情况中的应用[9]。
目前，辅助放疗对于头颈部ACC在延长生存方面尚无定论，其原因可能是：①ACC局部复发或转移后带瘤生存期较长，很难观察到生存上的差异；②远处转移率高达40%[10]，长期生存率低与无法控制远处转移有关[11]；③未能挑选出术后放疗的最佳获益人群。尽管在pT1-T2期和切缘阴性患者中术后放疗的价值仍存在争议，但至少以下几种情况支持术后辅助放疗：阳性切缘、神经侵犯、T3-T4期、淋巴结转移、血管/淋巴管浸润、病理为实性型[12,13]。
2．根治性放疗：
对于初治分期晚、预计难以切除或拒绝手术的患者，根治性放疗能够提高肿瘤局控，延长患者生存，成为手术加术后放疗的有效替代治疗手段。既往研究表明单纯放疗的预后要差于手术加术后放疗，一方面是由于综合治疗本身疗效的提高；另一方面则不应忽略病例选择偏倚的影响[14]。对于某些特殊解剖部位的ACC，如鼻咽ACC，根治性放疗在提供更佳的器官功能保护的前提下也取得了令人满意的疗效[15,16]。中国医学科学院肿瘤医院的一项研究回顾了1971—2015年共46例鼻咽ACC的数据[15]，其中单纯放疗组34例，手术加术后放疗组12例；两组5年总生存率分别为69%、74%, 5年局控率分别为63%、66%(均P>0.05)；单纯放疗组中放疗后肿瘤残存经手术挽救的5例均为R0切除，术后放疗组中仅2例达到了R0切除；因此建议鼻咽ACC可以考虑首选放疗，放疗残存者行手术挽救切除。德国海德堡大学医院的一项针对喉ACC的小样本研究也表明根治性放疗在保证局控的同时，保留了喉功能，避免了全喉切除[17]。
二、放疗靶区
头颈部ACC放疗靶区尚未形成统一的勾画指南或共识，其靶区设计需考虑以下因素：①合并神经侵犯时的靶区范围；②临床N0期颈部预防照射。
文献报道头颈部ACC神经侵犯发生率为29.4%～62.5%[18]，由于各研究神经侵犯的定义不同，其预后价值仍存在较大争议，但解剖学命名的神经受侵、临床或影像学证实的神经侵犯、组织学上的神经内侵犯等与复发转移的关系更为明确，同时与较差的生存相关[18,19]。在上述情况下，临床靶区除常规包括瘤床/原发灶外，还需勾画其神经通路至颅底水平，包括受累神经出入颅底的孔道[20]。肿瘤除逆行扩散至颅底外，尚可沿顺行扩散至神经远端甚至末梢，亦可沿神经间的相互连接通路扩散至其他神经。头颈部ACC累及的神经最常见的为三叉神经、面神经及其分支，其中三叉神经和面神经又至少通过3个通路包括岩大神经、耳颞神经、鼓索神经而相互连接；因此靶区的设计不仅要考虑ACC的部位、肿瘤大小，还必须考虑神经侵犯范围及神经间的相互关联，如腮腺ACC出现面神经受侵，肿瘤可通过面神经-耳颞神经-下颌神经通路逆行扩散至颅底。为此有学者建议应覆盖从耳颞神经到卵圆孔的下颌神经通路[21]。
关于临床N0期头颈部ACC患者是否行颈部预防照射，需结合隐匿性淋巴结转移率以及颈部淋巴结复发率共同考虑。既往数据显示头颈部ACC隐匿性淋巴结转移率在20%以下[22,23]。在早年的一项回顾性研究中84例ACC接受了手术(未行颈清扫)加术后放疗，其中49例接受了颈部预防照射，结果表明有无颈部预防性放疗两组10年颈部复发率均为0%，因此不推荐临床N0期头颈部ACC患者行颈部预防放疗[24]。最近的一项针对颈部N0的涎腺恶性肿瘤的研究表明在基线数据除病理高分级(颈清扫组显著更高)外基本平衡的前提下，选择性颈清扫、颈部预防照射与观察组的10年无瘤生存和总生存均相近，治疗失败率似乎在颈清扫组较高[25]。不少研究表明在T3/T4期病变、大涎腺及口腔ACC中，隐匿性淋巴结转移的风险增高[23,26]，因此当原发灶位于淋巴引流丰富的区域时或局部晚期病变可以考虑行颈部预防照射。病变累及中线结构需行双侧颈部预防照射，一侧病变且未累及中线结构时可考虑同侧颈部照射，至少应包括第一站淋巴结引流区[27]。
三、放疗剂量和分割模式
就术后放疗剂量而言，存在相对明确的剂量-效应关系。Chen等[28]回顾性分析了140例头颈部腺样ACC，其中90例接受了术后放疗，总剂量<60Gy是局控率的不良预后因素。之后的多项研究不仅表明≥60Gy显著提高局控，还与无瘤生存甚至总生存显著相关[2,10,29]。对于切缘阳性或不完全切除者，术后放疗剂量应≥60Gy[30]，也有学者建议给予66Gy[31]。而针对根治性放疗剂量的研究较少，先前的一项来自荷兰头颈部肿瘤合作组的研究显示对于不可手术切除的涎腺恶性肿瘤(33%为ACC), 66～70Gy组5年局控率达到50%，而<66Gy组5年局控率为0%[30]。我中心回顾性研究显示接受单纯放疗的鼻咽ACC，中位剂量为77Gy，达到了与手术加术后放疗相似的疗效[15]。这表明可能需要给予较高的放疗剂量才能达到令人满意的局部控制甚至生存。
头颈部ACC目前主流的分割模式仍是常规分割(1.8～2.0Gy/次)。最新的个案报道中，Xie等[32]使用后程加速超分割治疗了1例T3N0期切缘阳性且病变进展的鼻咽ACC，随访2年未见复发及转移，急性、晚期放疗不良反应轻微。另外的一项小样本研究报道了5例接受40～50Gy常规放疗联合大分割放疗(5Gy/次，4～5次)的局部晚期或复发头颈部ACC患者的初步结果，中位随访12个月，2例病变部分缓解，3例病变稳定，但1例患者出现了4级黏膜溃疡[33]。上述研究在改变分割模式上进行了有益的探索，但临床应用仍需谨慎，需结合患者疾病特点个体化应用。
四、放疗技术
调强放疗同二维放疗/三维适形放疗相比，明显减少了头颈部肿瘤>2级口干的发生，还提高了鼻咽癌的局部区域控制和总生存[34]。在头颈部ACC中，相关数据较少，有研究显示IMRT对比三维适形放疗5年总生存提高了4%，但P>0.05[5]。高线性能量传递射线同X线相比有更高的相对生物效应，能够提高对肿瘤的杀伤力。质子、重离子因其明显的Bragg峰，使得靶区外邻近结构剂量迅速跌落，从而能够更好地保护周围正常器官和组织。
德国海德堡大学医院的一项前瞻性研究显示调强放疗＋碳离子推量治疗同调强放疗/分次立体定向放疗相比显著提高了5年局控、无进展生存和总生存，急、晚期不良反应虽有增加，但均为中度[35]。日本一项多中心回顾研究纳入了289例不可切除或拒绝手术并接受调强放疗＋碳离子推量治疗的头颈部ACC患者，结果表明单纯调强放疗＋碳离子推量也达到了良好的短期疗效，2年局控和总生存均在90%左右，但≥3级晚期不良反应发生率为15%[36]。此外，调强放疗＋碳离子推量治疗在术后放疗患者中的应用显示出了良好的疗效，德国海德堡大学医院的另一项回顾性研究分析了227例鼻窦ACC接受单纯和术后调强放疗＋调强放疗＋碳离子推量治疗，3年局控率相近，而综合治疗组3年总生存提高了15%(P<0.01)[37]。与碳离子治疗不同，质子治疗很少与调强放疗联合应用。最新的一项研究分析了35例接受质子治疗患者的疗效，其中26例接受中位剂量70Gy的术后放疗，另外9例则接受了中位剂量75.6Gy的单纯放疗，全组2年局控、总生存分别为92.2%、88.8%，术后放疗与单纯放疗两组生存相近，而3级晚期不良反应仅为6.1%，无4～5级晚期不良反应发生[38]。该研究质子治疗的近期疗效与上述日本多中心重离子治疗的疗效相似，但不良反应相对更低。Takagi等的研究直接比较了质子治疗与调强放疗＋碳离子推量治疗的疗效，除分割模式外两组基线特征基本平衡，调强放疗＋碳离子推量治疗组5年局控、无进展生存和总生存均似乎高于PT组[39]。
总之，质子、重离子治疗在头颈部ACC中具有独特优势，目前多作为不可手术或拒绝手术患者的替代治疗手段，应用于术后放疗也取得了较高的生存获益。
五、放疗联合其他治疗
与放疗联合应用最常见的治疗方式为同步化疗，不同于头颈部鳞癌，目前头颈部ACC中应用同步化疗的数据较少，其价值仍不十分明确。在一项包含16例不可手术切除的初治头颈部ACC的研究中患者全部接受同步放化疗，化疗药物为顺铂或卡铂，全组5年总生存率、无局部进展生存率分别为87%、61%；3级黏膜炎共8例，3级血液学毒性和恶心各1例[40]。这表明了基于顺铂的同步放化疗对于不可切除头颈部ACC是安全可行的治疗方案。另一项小样本研究将顺铂与质子治疗同步应用也获得了不错的疗效，但不良反应相对较大[41]。而对于术后同步放化疗，一项倾向配比研究的结果显示以顺铂方案为主的术后同步放化疗对比术后单纯放疗，显著提高了局部区域控制率，但在无远转生存、无瘤生存及总生存上并无显著获益；亚组分析还显示对于Ⅲ-Ⅳ期、切缘阳性和神经侵犯者局部区域控制率获益更加明显[42]。这提示我们针对高危ACC患者进行术后同步放化疗可能更加必要。针对可切除的高危涎腺恶性肿瘤术后辅助放疗对比同步顺铂放化疗的Ⅱ/Ⅲ期研究(RTOG 1008)正在进行中，期待研究结果可更好地指导临床实践。
至于同步靶向治疗，目前应用相对成熟的是EGFR阻滞剂，最新发表的一项Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究采用IMRT联合碳离子加量治疗，并同步西妥昔单抗治疗头颈部ACC取得了一定疗效，3年无瘤生存达67%，且无4～5级不良反应发生，但3级黏膜炎、皮炎和皮疹的发生率较高，分别为48%、22%和17%[43]。其他分子靶点如c-KIT、VEGF、FGFR、NF-κB等也被证明与预后相关，且被认为可能成为潜在的治疗靶点。但针对上述靶向药物的研究主要针对复发或转移性ACC，在初治ACC与放疗同步应用的安全性和疗效仍需进一步研究。
六、展望与期待
作为头颈部少见恶性肿瘤，头颈部ACC的治疗缺乏高级别的循证医学证据，本文结合既往文献对头颈部ACC的放疗现状进行了系统梳理。放疗几乎贯穿头颈部ACC治疗的每个环节，从可手术患者的辅助治疗、不可手术或拒绝手术者的根治性治疗再到复发疾病的姑息治疗。拥有Bragg峰的质子、重离子治疗能够更好地保护周围正常器官和组织；而重离子独特的放射生物学特性又能同时提高对肿瘤的杀伤力，对于ACC这种进展缓慢且对放疗抵抗的肿瘤可能更加适合，期待更多的研究结果。在同步化疗和靶向治疗上，目前尚有争议，可以考虑在高选择的患者中应用。在制定临床治疗方案时，需要做到个体化，充分考虑疾病特点和患者本身意愿，采取合理的治疗策略。
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