AUA/ASRM指南｜2021 男性不育症的诊断和治疗（上）
男性不育症的诊疗指南（上)
（AUA/ASRM, Part 1)
研究目的：
本文是对2021年《男性不育诊断和治疗：美国泌尿外科学会（AUA）/美国生殖医学会（ASRM）指南》两部分系列中第一部分的总结。第一部分概述了对不育夫妇中男性一方的合理评估。通过获取相关病史、体格检查（附录1）以及诊断实验，据以作出诊疗建议。
材料及方法：
急救医学研究所循证实践中心小组对2000年1月至2019年5月的PubMed®，Embase®和Medline文献进行了检索。当有足够的证据存在，证据主体将按照强度等级进行分类为：A级（高），B级（中）或C级（低），以此作出强烈推荐、中等推荐或附条件的推荐意见。 在没有充足证据的情况下，将另外提供 “临床原则”和“专家意见”（表1）。本指南同步（2021年1月）发表于《Fertility and Sterility》和《Journal of Urology》。
结果：
本指南提供了针对男性不育诊疗相关的最新循证医学建议，以及男性不育与其他重要健康问题的关联性。男性不育增加了后续出现健康问题的风险。此外，某些特定的身体状况也可导致男性不育。针对男性不育评估和诊疗建议总结于流程图中（图1）。
结论：
男性不育问题对患者的健康状况至关重要，应充分考虑男性不育问题对社会带来的影响。由于现有治疗和未来治疗方案在不断扩增，指南也将持续更新。
(Fertil Steril® 2021;115:62–9。美国泌尿外科学会所属教育和研究机构/美国生殖医学会）
关键词：
男性不育，评估，化疗，手术，健康
图1. 男性不育评估诊疗流程图
背 景
对男性评估的总体目标是查明可能影响患者或患者子代健康的相关因素，对不育症男性进行评估具体是要明确以下因素：
1.潜在可被纠正的状况；
2.无法纠正的状况，但仍然可以使用男方精子行辅助生殖技术（ART）；
3.无法纠正的状况，不能采用男方精子进行辅助生殖，只能采用供精或者领养的方式；
4.存在严重威胁生命或健康的状况，进而成为不育或相关合并症的基础；
5.当需要使用辅助生殖的状况下，可能存在的影响男性患者自身或其子代健康的基因异常、生活方式及年龄因素。
本指南中，术语“男性”是指生物学或遗传学上的男性。
指南意见
评估：
1.对于不育症首次评估，男女双方都应该同时接受评估。（专家意见）
2.男性生育能力的初步评估应该包括其生育史；（临床原则）以及一次或多次的精液分析（SAs）。（强烈推荐；证据等级：B级）
3.有一项或多项精液参数异常或怀疑为男性不育症的患者，应由男性生殖专家进行全面的病史采集、体格检查以及其他辅助检查。（专家意见）
4. 在ART周期失败或复发性流产（RPL）（两次或两次以上流产）的配偶中，应考虑对男性进行评估。（专家意见）
不育症可能是由男性因素、女性因素或男女双方因素共同影响造成；因此需要始终对夫妻双方进行同时评估。不应在评估男性不育时忽略女方因素。
整体而言，母亲年龄是对生育结果最强有力的预测因素。
在不育夫妇中，男性需要有一个初步的精液分析和生育史的评估。生育史的评估提供了患者性功能、生活方式以及病史的重要信息，其中病史包括是否使用了降低生育能力或导致绝育的药物。
而精液分析是对男性及其生殖健康进行初步临床评估的重要组成之一，仅仅精液参数值高于或低于下限本身并不能单独作为预测男性生育能力或患有不育症的指标（1）。
临床医生在解读精液分析结果时，需要注意精液参数是高度可变的生物学指标，不同时期的射精可能会有很大差异性。因此，特别是在第一次精液分析检查参数异常时，很有必要进行两次精液分析检查（理想情况下间隔至少一个月）。
对男性生育能力的评估和治疗，可以改善患者的精液参数和生育的结局，使一部分夫妇自然怀孕，从而降低治疗费用。
对男性生育能力进行评估，除了可以指导治疗之外，1%-6%被诊断为男性不育症的患者有着严重且未被发现的潜在疾病，其中包括恶性肿瘤（即便此类患者的精液参数正常）（2,3）。
正如所有女性不育症患者应该经由妇科专家进行评估和治疗一样，男性不育症患者也都需要由男性生殖专家进行评估和治疗（4）。
5. 临床医生应告知不育症或精液参数异常的男性：必须进行导致精子异常的相关疾病的筛查。（中等推荐；证据等级：B级）
6. 应向有具体、可确认病因的男性不育症患者告知导致不育的相关疾病。（中等推荐；证据等级：B级）
7、临床医生应告知高龄（年龄≥40岁）夫妇，子代出现不良健康结果的风险增加。（专家意见）
8、临床医生应与患者讨论与男性不育相关的危险因素（包括生活方式、药物使用、环境暴露），并告知目前大多数危险因素相关的数据是有限的。（附条件推荐；证据等级：C级）
越来越多的研究表明男性生殖健康和整体健康与男性不育相关；与生育能力正常的人群进行对比，男性不育的患者有更多的合并症（5）。
精液参数异常的男性有更高的睾丸癌发病率（6-9），与生育能力正常的男性相比无精子症的患者有更高的癌症发病率（10）。除此之外，死亡率与异常的精液参数呈正相关（11）。
在50%的男性不育症患者中，我们可以将其病因归因于几种情况中的一种，其中许多情况除了对生育造成影响，还对患者自身健康造成很大的影响。所以对于临床医生来说，需要了解男性不育症的各种病因，并就相关情况提供充分的咨询或考虑将其转诊至相应专业的专家（表2）。
根据数据显示，父亲的年龄较大会增加新的基因内和基因间胚系突变，精子非整倍体率，染色体结构畸变率，精子DNA碎片率，新生儿先天缺陷的概率，以及基因介导的相关疾病的概率（如软骨发育异常，精神分裂症，自闭症）。可以考虑对父亲年龄较大的夫妇提供遗传咨询，告知父亲年龄增大对于子代罹患某些疾病的绝对风险虽然低，但相对风险较高，其中包括新生的基因突变以及多种疾病（如精神分裂症和自闭症）。
虽然男性不育的若干假定危险因素已经被研究（如：人口学、生活方式、医疗条件、环境暴露），但对于实际影响男性生育的具体因素的研究数据仍然有限。关于饮食和男性不育之间的关系目前仅有一些较低质量的研究证据。这些研究大多数表明，饮食中脂肪和肉类比例较低（吃较多水果和蔬菜）的男性患有不育的概率要低于高脂肪饮食的男性。同样，有低可信度的证据（高偏倚风险）表明，吸烟对精子的浓度、活力和形态有一定程度的影响。
持续使用合成代谢类固醇药物会抑制精子的生成并干扰生育能力。如果担心某一特定药物对生育有影响，建议临床医生可以查阅关于这一药物的相关研究或该药物对生育影响相关的数据库以获得更多的信息（12）。
诊断/检查/评价：
9、精液检查结果应用于指导患者治疗。一般来说，当多次精液检查结果均为异常，提示这些结果异常的确存在，有显著的临床参考价值。（专家意见)
10、对性欲减退、勃起功能障碍、少精子症或无精子症、睾丸萎缩或体格检查提示存在激素水平异常的不育男性，临床医生应进行激素水平检测评估，包括卵泡刺激素（FSH）和睾酮。（专家意见）
11、无精子症患者应进行临床评估，根据精液量、体检和FSH水平初步鉴别生殖道梗阻和生精障碍。（专家意见）
12、对于原发性不育、无精子症或重度少精子症（<500万精子/mL）、FSH水平升高或睾丸萎缩或推测精子生成受损为无精子症病因的男性，建议进行染色体核型和Y染色体微缺失分析。（专家意见）
13、临床医生应建议患有输精管发育不全或特发性梗阻性无精子症的男性进行囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变携带者检测（包括5T等位基因的评估）。（专家意见）
14、对于有CFTR基因突变的男性，建议对女性伴侣进行基因评估。（专家意见）
15、精子DNA碎片分析不建议用于不育夫妇的初始评估。（中等推荐；证据级别：C级）
16、精液中圆形细胞增多（>100万/mL）的男性，需要进一步鉴别圆形细胞是白细胞（脓精症）抑或生殖细胞。（专家意见）
17、脓精症患者应评估是否存在感染。（临床原则）
18、抗精子抗体（ASA）检测不应用于男性不育的初始评估。（专家意见）
19、对于复发性流产夫妇，男性应该检查染色体核型（专家意见）和精子DNA碎片率。（中等推荐；证据级别：C级）
20、诊断性睾丸活检不常规应用于鉴别梗阻性无精子症（OA）和非梗阻性无精子症（NOA）。（专家意见）
所有希望生育的夫妇都应做精液检查和咨询男性生育史。
任何一个或多个精液参数的异常都有可能会影响男性生育力，降低女性伴侣自然受孕的能力，但无精子症、某些类型的畸形精子症（如完全球形精子症）、死精子症或完全弱精子症则肯定会影响男性生育力。除上述异常（明显导致不育）外，个体精子参数（如浓度、形态、活力）均不能很好地预测生育力或诊断男性不育。男性不育的相对危险度随着精液参数异常数量的增加而增加。
临床医生看到精液检查结果如存在多个参数异常，应该提醒患者不育风险增加。
对于血清睾酮水平低（<300 ng/dL）的男性，应进一步检查黄体生成素（LH）；
对于性腺功能减退或性欲下降的男性，应进一步检查泌乳素（PRL）。
无精子症定义为精液中无精子，包括离心后检查未发现精子。
病史、体检和激素水平检查有助于区分OA和NOA（表3）
患有无精子症，同时睾丸体积小、FSH水平升高和精液量正常的男性通常为NOA（由于精子生成受损导致的无精子症）。
睾丸体积正常（如睾丸长度>4.6cm）、FSH<7.6和/或精液体积<0.5或1.0ml的男性最有可能患有OA，尤其是体格检查发现附睾近端肿大或输精管缺失。
重度少精子症（<500万/mL）男性，包括NOA患者，都应该进行染色体核型和Y染色体微缺失检查。
患有先天性梗阻性无精子症的男性，包括先天性双侧输精管缺如（CBAVD），应做囊性纤维化基因检测。
CFTR基因突变存在于80%的CBAVD患者中，20%的先天性单侧输精管缺如患者中（CUAVD），以及21%的特发性附睾梗阻患者中。
基因检测的目的是帮助确定病因并提供遗传学咨询，包括子代潜在遗传风险、扩大携带者筛查范围或基因测序（如CFTR等位基因5-胸腺嘧啶核苷（5T）检测）。如果男性患者CFTR基因突变，其女性伴侣也是携带者，可能遗传子代（如果双方都是携带者，则概率为25%，如果男性两个等位基因都有突变，女方为携带者，概率可达到50%）。因此，女性伴侣是否为CFTR携带者需要筛查，并且应作为孕前咨询的常规项目。
精子DNA碎片率可能对辅助生殖治疗结局不利，影响自然生育，如增加流产率。
没有前瞻性研究直接评估DNA碎片检测对不孕夫妇临床治疗的影响（如检测与未检查者生育结局是否存在不同），所以在不育男性的初始评估中不推荐常规进行该检查。
1、精子DNA碎片可能会影响男性的生育力。
2、产生DNA碎片的一些原因是可逆的（如使用抗抑郁药或存在泌尿生殖系统感染），另外一些原因在特定病例中可以通过睾丸取精解决。
精液中圆形细胞水平的增加可能是由于精子生成问题导致精液中存在精母细胞和/或圆形精子细胞，或脓精症导致精液中白细胞水平升高所致。区分生殖细胞和体细胞需要特殊的染色。精液中的白细胞可能是近端或远端男性生殖道的感染或炎症引起。常规精液培养并无益处，因此许多男性生殖专家不建议常规筛查感染，除非存在脓精症。
抗精子抗体（ASA）只有在影响患者的治疗，特别是对患者治疗有帮助时才会被考虑，如提示存在生殖道梗阻。
临床医生应注意到习惯性流产（RPL）的夫妇中男方常染色体结构缺陷评估以及核型分析的重要性。考虑到精子DNA碎片增加流产的风险，RPL中男方有必要进行精子DNA碎片检测。
如上所述，OA与NOA的鉴别可以通过临床和实验室结果确定，并非一定要通过诊断性活检来明确诊断。
在极少数情况下，精液量、睾丸体积和FSH正常，同时无附睾肿大证据，可行睾丸活检用于明确诊断；如果考虑辅助生殖治疗，应考虑精子冻存。
NI，不受影响。
影像学检查：
21、在不育男性首次就诊时，不推荐常规阴囊超声检查。（专家意见）
22、经直肠超声检查（TRUS）也不应作为首诊检查项目之一。临床医生应推荐精液分析提示射精管梗阻的患者 （即血清睾酮水平正常、输精管存在，但精液中未见精子，且精液pH为酸性、精液量<1.5mL）接受TRUS检查。（专家意见）
23、临床医师不应常规对单纯右侧的轻、中度精索静脉曲张患者进行腹部影像学检查。（专家意见）
24、临床医生应向输精管发育不良的患者推荐肾脏超声检查进而排除肾脏异常。（专家意见）
在检查阴囊时偶尔会遇到困难，如肥胖患者，或即使在温暖的诊室中，阴囊肉膜仍然处于紧缩状态。当遇到这些少见状况时，医生可以采用彩色多普勒超声检查精索静脉。
不建议常规使用超声检查来鉴别亚临床型（不可触及的）精索静脉曲张，而且治疗这类精索静脉曲张并不能使患者获益。
单纯右侧精索静脉曲张的男性患者进行腹部影像学检查是一个经常重复，但却没有循证医学证据的临床检查。
最近在一项针对4000多例精索静脉曲张患者（其中右侧精索静脉曲张占8%）的回顾性研究中，超过30%的右侧精索静脉曲张患者接受了腹部CT检查，而左侧精索静脉曲张的患者中，仅8.7%接受了腹部CT检查，双侧精索静脉曲张患者仅11.2%接受了腹部CT检查。并且，根据患者精索静脉曲张侧别分组的比较中，肿瘤检出率并没有差异（p=0.313）。因此，单纯右精索静脉曲张的患者不必常规接受影像学检查。
1、临床上，针对新发现的或症状无法缓解的精索静脉曲张患者，尤其是曲张程度较重的患者，才应考虑腹部影像学检查。
2、当患者精液量少（<1.5mL），精液为酸性（pH <7.0）时，临床医生应怀疑生殖道的远端梗阻。针对这类患者，应考虑应用TRUS来评估解剖异常。CFTR基因中的突变可导致输精管和精囊发育不全/闭锁。
针对患有先天性输精管缺如（CBAVD）的男性，TRUS并不能帮助诊断或治疗，因此不建议应用TRUS对此类不育男性进行评估。
单侧输精管缺如的男性中，约有26-75%的男性会出现同侧肾脏异常，包括发育不全等。
在双侧输精管发育不全的男性中，肾脏异常患病率较低（为10%）。
因此，无论患者CFTR基因状态如何，都应为输精管发育不全的男性提供腹部影像学检查，更加全面的评估病情。
总 结
不育夫妇中的男性评估和管理是一个通过逐步评估与咨询，进而制定治疗方案的过程。
不断深入理解不育相关的男性总体健康状况，在指导患者及诊断潜在的病因方面具有重要价值。
夫妇双方的评估应该同时进行，进而提高治疗的成功率。
未来方向
男性不育的原因，包括其遗传学基础，目前仅为简浅的阐释，仍不够深入。
男性不育与其他健康状况的相互作用也需要更深刻的理解。
精子显然通过目前尚不完全清楚的机制影响着胚胎发育、植入和维持妊娠。
但是，应用ART可以使我们从独特视角对精卵相互作用以及所得胚胎的发育产生理解。
对于睾丸丧失生殖细胞的无精子症男性而言，恢复生精功能的潜在方法将需要新的干细胞技术干预，可能还需要其他支持生殖细胞发育的技术。
由于生精功能严重受损的男性经常伴有导致其睾丸生精功能异常的潜在遗传缺陷，因此了解生精功能丧失的具体原因对于成功干预至关重要。幸运的是，这些领域的各个方面都在不断取得进展。
免责特别声明
该文件由2017年成立的美国泌尿科协会教育与研究机构所属的男性不育症指南小组撰写。AUA的实践指南委员会（PGC）选举了委员会主席，小组成员由主席选出。该小组成员包括对此病有专业特长的泌尿科和初级保健方面的专家。这些专家对此病具有专门知识。专家组的任务是根据专家组流程和可用数据，基于分析或共识，制定早期睾丸癌治疗的最佳临床实践推荐意见。
该小组的资金由美国泌尿外科学会（AUA）提供。小组成员没有从中获得报酬。每个小组成员都向AUA提供了当前的利益冲突申明，委员会主席在AUA指导人员和实践委员会的支持下根据AUA利益冲突管理原则、政策和程序的规定审查并解决任何可能的潜在利益冲突。尽管这些指南没有建立治疗标准，但AUA建议并鼓励相关人员遵守与所治疗疾病相关目前最佳的临床实践指南。随着医学知识和技术的发展，指南也将发生变化。
目前，这些基于循证医学的指南并不是绝对的准则，而是指南描述的特定条件下的临时治疗建议。因此，本指南并不能取代特定条件下医生的判断。主治医师必须考虑资源变化、患者承受力、需求及偏好。遵循任何指南并不是成功治愈的保证。指南里可能包含未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物（或超适应证）的信息或推荐用药，或者含有不符合FDA批准程序的药物或物质。AUA敦促必须严格遵守这些药物或物质相关的处方和政府法律法规。
建议医生认真遵循有关适应症、禁忌症、注意事项、警告等任何有关说明。这些指南和最佳共识并不是提供使用或滥用这些物质的法律依据。尽管指南推荐使用目前最佳治疗方案和基于目前文献可利用的潜在技术，但要有一定的时效性。
指南无法包括对新兴技术或疗法所有数据的评估，包括那些FDA批准的数据，尽管这些数据可能会很快成为公认的临床实践方案。因此，AUA不关注那些本指南无法阐释的实验性或研究性的新技术或疗法。
（商业和非商业）利益披露声明
所有专家组成员均完成了商业利益冲突 (conflict of interest, COI) 声明，并详细列出了主题相关和非主题相关内容。
顾问：
Barbara Collura：世界卫生组织，COMMIT，EMD Serono，美国妇产科学会；
Christopher De Jonge 博士：世界卫生组织；
Michael L. Eisenberg 博士：Sandstone Diagnostics，罗马，Dadi，Gilead，Underdog，Illumesense；
Dolores J. Lamb 博士：Celmatix
John P. Mulhall 博士：Vault
Craig S. Niederberger 博士：COMMIT；
Peter N. Schlegel 博士：Theralogix，Inc， Roman Health；
科学研究或实验：
Delores J. Lamb 博士：NIH，美国生物分析委员会
Craig S. Niederberger 博士：辉凌制药，
Cigdem Tanrikut 博士：辉凌制药。
专业学会主导者：
Delores J. Lamb 博士：美国生物分析委员会；
John P. Mulhall 博士：佩罗尼氏病拥护者协会（APDA），北美性医学学会，性医学杂志；
Craig S. Niederberger 博士：ASRM， NexHand；
Peter N. Schlegel 博士：ASRM；
企业投资人：
Armand S. Zini 博士：YAD-Tech；
健康媒体出版：
Cigdem Tanrikut 博士：生育研究与实践
其他：
Barbara Collura：RESOLVE，国家不育协会
Delores J. Lamb 博士：世界卫生组织
Peter N.Schlegel 博士：RESOLVE
Cigdem Tanrikut 博士：新英格兰低温中心，Swimmers。
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