编译：胜寒，编辑：谢衣、江舜尧。
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导读
大量基因组学研究已经揭示了肠道菌群组成和宿主代谢之间的联系。研究结果认为微生物群落与代谢性疾病之间可能存在因果关系，并显示出代谢性疾病中微生物群落的组成变化和宿主表型通过微生物群落转移的传递性。越来越多的数据表明，微生物群可能通过产生的代谢产物影响宿主的代谢表型。这些具有生物活性的微生物代谢物通过渗透到宿主的血液循环和组织中，而成为跨界信号的信使。代谢物还可用于诊断目的，增加对生产微生物代谢物的菌株特异性的了解，这将有利于识别和找到用于治疗目的疾病的菌株或特定代谢物。本文中，作者将回顾支持肠道微生物群在代谢中因果作用的数据，并讨论其机制和潜在的临床意义。
原名：From Association to Causality:the Role of the Gut Microbiotaand Its Functional Products on Host Metabolism
译名：肠道微生物及其功能产物对宿主代谢的作用
期刊：Molecular Cell
IF：14.548
发表时间：2020.03
通讯作者：Ara Koh& Fredrik B€ ackhed
通讯作者单位：瑞典哥德堡大学医学院
成人的肠道菌群是一个高度多样化和动态的生态系统，估计由39万亿个微生物细胞组成，大致相当于人体细胞的数量。16S rRNA和鸟枪宏基因组分析等与培养无关的技术的出现表明，微生物的组成变化与宿主的新陈代谢有关，而且微生物的组成可以随着宿主饮食的变化或普通药物的使用而迅速改变。短期饮食引起的微生物组成变化在人体内是可逆的。对老鼠的研究表明，如果经过几代后可获得微生物的碳水化合物含量很低，一些微生物类群就有灭绝的危险，虽然饮食对人体的长期影响还没有被研究过，但它对健康有潜在的影响。人类队列研究显示，特定肠道细菌与代谢疾病之间既有积极联系，也有消极联系(表1)。然而，现在人们认识到，肠道微生物群的基本功能可能依赖于菌株。此外，膳食成分不仅影响微生物的组成，而且可以作为许多微生物酶的底物。虽然鸟枪宏基因组学可以帮助我们了解肠道细菌的潜在功能，但它不能提供转录、翻译或酶活性方面的信息。代谢组学的研究发现了数千种微生物衍生的代谢物，其中一些已经在宿主组织中被观察到，这表明它们可能是宿主和微生物群之间的沟通者。此外，有证据表明，微生物代谢物对健康状况既有积极的影响，也有消极的影响，因此，需要进一步深入的研究去增加我们在其因果关系和机制方面的知识。
尽管人们越来越认识到微生物群及其代谢产物对人类健康的贡献，但其机制联系仍有待阐明。在这里，作者讨论了微生物对宿主代谢的调节，重点是因果关系和潜在的机制(图1)。
图1 从关联到因果关系
表1 与代谢疾病正相关或负相关的细菌(来自人类群体)
微生物群移植在代谢疾病中起着重要的作用
研究微生物群和疾病之间联系的主要挑战之一是将观察性研究转化为显示因果关系的研究。一种首选的方法是从小鼠和人类身上移植微生物群落，其他生物转化成无菌(GF)动物观察表型再确定是否可以转移。早期的证据表明微生物群和肥胖之间的因果联系来自于GF小鼠的肥胖表型，这些小鼠接受了来自肥胖小鼠盲肠的微生物群落。后来的研究表明，通过粪便微生物群移植(FMT)，肥胖表型也可以从肥胖人群转移到GF小鼠。FMT研究还表明，微生物群除了有害的影响外，还有可能带来有益的影响。例如，接受过Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB，治疗肥胖最常用的减肥手术之一)的人类粪便样本的GF小鼠与接受过肥胖对照组微生物群移植的GF小鼠相比，其肥胖程度有所降低。因此，微生物群落可能有助于增加肥胖人群的脂肪量，并在减肥手术后减少肥胖。
支持微生物对人类代谢疾病贡献的直接证据是有限的。复发性艰难梭菌感染可以通过FMT成功治疗，但一项临床病例研究报告称，一名患者在接受艰难梭菌感染治疗后，通过从超重供体转移粪便而变得肥胖。因此，促进肥胖的细菌可能存在于人类肠道内。研究还表明，从代谢正常的人到患有代谢综合征的人，FMT也能增加胰岛素敏感性，这表明有益细菌的存在能够战胜潜在的有害细菌。然而，这种有益的效果只持续了大约6周，这表明FMT可能对需要持续治疗的代谢疾病的治疗策略影响有限。虽然基于FMT的研究可能提供关于因果关系的见解，但由于FMT可能传播致病因子，因此需要谨慎和仔细筛选供体。
以细菌为基础的干预措施改善宿主代谢
考虑到FMT存在的风险以及其治疗效果持续时间短，人们将重点放在了识别可在胶囊中传递的微生物上。Akkermansia muciniphila是一种备受关注的且在人类肠道中相对丰富的细菌(占总细菌的1% - 4%)(图2)。A. muciniphila可减少小鼠的肥胖、葡萄糖耐受不良和肠道通透性。对于胰岛素抵抗的人，每日口服补充活的或巴氏灭菌的A. muciniphila，与安慰剂组相比，细菌改善了胰岛素血症和胰岛素敏感性指数，尽管改善的程度很小，部分原因是安慰剂组的胰岛素敏感性受损。巴氏灭菌的A . muciniphila的有益反应可能归因于Amuc_1100，一种来自其外膜的热稳定蛋白，已被证明可以改善肠道屏障功能，解释了部分活菌对体重、脂肪质量和葡萄糖代谢的有益影响。一项研究进一步支持了非活性成分的作用，该研究表明，A. muciniphila 培养的上清液具有显著的抗炎能力。Faecalibacterium prausnitzii与2型糖尿病呈负相关(表1)，这引起了人们对增加了对F. prausnitzii 风度的兴趣(它占健康人群中细菌总数的5%)。其潜在的健康益处主要来自其产生丁酸盐的能力，但它也分泌一种15 kDa的蛋白质，称为微生物抗炎分子(MAM)，它通过抑制NF-kappa B途径在化学诱导的结肠炎小鼠模型中具有保护作用(图2)。然而，到目前为止，还没有直接的因果证据表明F. prausnitzii在葡萄糖代谢中起作用，部分原因是由于这些细菌难以在小鼠体内定植。此外，还观察到F. prausnitzii的产丁酸盐能力在系统类型和特异性反应之间存在差异。因此，在研究F. prausnitzii在宿主代谢中的作用时，应同时考虑系统类型和菌株。它作为治疗选择的潜力可能是有限的，因为它是对氧非常敏感，因此很难生长和储存。另一种方法是研究表达MAM或表达MAM的益生菌菌株在与低度炎症相关的代谢性疾病中的作用。另一种产生丁酸盐的微生物，Eubacterium hallii,已被证明与代谢综合征患者在接受FMT治疗后改善胰岛素敏感性有关。E.hallii改善了糖尿病小鼠的胰岛素敏感性，增加了能量消耗，这表明它可能在疾病中具有保护作用。乳杆菌产生的有机体也与改善代谢结果有关。虽然益生菌对罗伊氏乳杆菌的干预没有达到改善胰岛素敏感性的效果，但事后分析显示，对治疗有反应的人在基线时具有更高的微生物多样性。此外，罗伊氏乳杆菌(而不是helveticus乳杆菌)改善了高脂饮食(HFD)小鼠的体重无关糖耐量和胰岛素敏感性;这些反应是通过微生物-宿主间的交流，通过色氨酸衍生的微生物代谢物与配体激活的转录因子aryl烃类受体(AhR)之间的相互作用介导的(图2)。其他属的细菌对宿主的代谢也有积极的影响。给遗传性肥胖或高果糖玉米糖浆喂养的小鼠使用对乙酰胆碱酯酶抑制剂，可能通过增加微生物产生琥珀酸和次级胆汁酸来减少体重增加、高血糖和肝脂肪变性(图2)。类似地， Prevotella copri 改善了葡萄糖代谢，这与微生物生产琥珀酸盐以及随后的肠道糖异生有关。总之，有几种不同的细菌与小鼠代谢结果的改善有关，但还需要对其进行进一步的验证。很有可能影响将是应变依赖，并可能需要其他微生物的支持，在个体之间的影响有所不同。
图2 有益菌株及其作用机制
肠道菌群的功能能力是关键
与微生物组成的巨大地理差异相比，微生物群的潜在功能(如丁酸盐生产能力)似乎在不同种群间更相似。人类研究表明，随着膳食纤维的增加而大量变化的细菌并不具有相同的分类相似性，而是编码相似的功能，这与临床结果相关。考虑细菌种类之间的功能冗余(即，不同物种可以达到相同的功能)和同一物种内部的功能差异，因此从菌株的代谢环境和功能能力的角度来理解宿主与菌群之间的相互作用是非常重要的。
FMT还可用于阐明微生物功能与分类学对宿主血糖控制的贡献。最近对小鼠的研究表明,短期(天)和长期(数周)接触致肥食物诱导相似分类的变化，饮食改变的血糖反应的表型转移到暴露于肥胖改变的微生物(短期或长期喂养的小鼠)数周的小鼠身上。本研究表明，分类学上的变化不一定与葡萄糖耐受不良有关，并强调了微生物功能产物(代谢物)的潜在贡献，这些产物需要足够的时间产生并到达宿主组织。类似地，膳食纤维对人体的干预已被证明与代谢参数的改善和饮食中微生物代谢产物的增加有关，尽管微生物成分几乎没有变化。此外，素食者和杂食者的肠道菌群组成只有很小的差异，但它们的代谢组有明显的差异。因此，没有微生物组成变化并不一定意味着没有微生物对宿主代谢的做出贡献。
影响宿主代谢的微生物代谢物
肠道微生物群可以产生广泛的微生物代谢物，包括众所周知的，如短链脂肪酸(SCFAs)、胆酸和三甲胺 N-氧化物(TMAO)，以及最近描述的，如蛋白质发酵产物。每天约有3-25g蛋白质和肽进入大肠，被胰内肽酶、细菌蛋白酶和肽酶解聚，产物经肠道菌群发酵，包括芳香氨基酸(色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸)和组氨酸。在这里，作者将回顾微生物代谢物，重点关注它们与宿主代谢和物种(人类和小鼠)特异性作用的相关性。
短链脂肪酸
SCFAs来源于膳食纤维的微生物发酵，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。它们通过激活G蛋白偶联受体(GPCRs)或抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，或作为能量底物，对宿主的健康和疾病产生广泛的影响。特别是丁酸对GPR109A或HDAC的作用，通过调节肠上皮细胞白细胞介素(IL)-18的分泌、免疫上调调节性T细胞(Tregs)和产生IL-10的T细胞，具有抗炎作用。此外，丁酸盐可激活结肠腺细胞中过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)，在消耗氧气的地方诱导丁酸盐的β氧化，从而调节肠道内的氧气水平。丙酸盐也能激活PPARγ。因此，SCFAs似乎在维持厌氧肠道环境和防止潜在的耐氧病原体扩张方面发挥了关键作用(图3)。
图3 微生物代谢产物影响健康和疾病的机制
胆汁酸
胆汁酸是由肝脏中的胆固醇产生的，并储存在胆囊中，直到饮食摄入，为了促进饮食中的脂质吸收，胆汁酸被释放出来。最常见的情况是，初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，然后从回肠重新吸收。然而，表达胆汁酸盐水解酶的细菌会清除胆汁酸，从而阻止小肠吸收胆汁酸。初级胆汁酸到达结肠后，被肠道菌群进一步转化为次级胆汁酸，其中最常见的是石胆酸和脱氧胆酸，但存在数以百计的次级胆汁酸。梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)，即胆汁酸7ɑ -去羟基化的人类肠道细菌，可以从脱氧胆酸和胆酸中产生这些次级胆汁酸，这些胆汁酸与抑制艰难梭菌感染有关。胆汁酸通过核法氏体X受体(FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5，也称为Gpbar1)发出信号，因此具有控制宿主代谢的巨大潜力(图3)。
氧化三甲胺
微生物代谢的胆碱、磷脂酰胆碱、甜菜碱和左旋肉碱产生三甲胺(TMA)。TMA可以直接通过胆碱-TMA裂解酶(CutC)进行厌氧胆碱代谢，通过肉碱氧合酶(CntA)进行有氧左旋肉碱代谢，通过甘氨酸甜菜碱还原酶(GrdH)进行甘氨酸甜菜碱代谢，也可以间接通过γ-丁甜菜碱进行甘氨酸甜菜碱代谢。TMA在肝脏中被黄素单氧合酶3氧化为TMAO。从非靶向代谢组学方法鉴定的氧化三甲胺是指导微生物代谢产物与宿主健康和疾病联系的研究方向的基础。氧化三甲胺与心脏代谢疾病有关，如动脉粥样硬化、2型糖尿病和心肌梗死。重要的是，二甲基丁醇，一种针对微生物TMA裂解酶(CutC)的抑制剂，可以抑制小鼠动脉粥样硬化症状，尽管最近的一项研究表明，二甲基丁醇并不是CutC的直接抑制剂。氧化三甲胺对葡萄糖代谢的影响尚不清楚;在HFD小鼠中，TMAO在口服时加重了葡萄糖耐受不良，但在皮下注射时改善了葡萄糖稳态和胰岛素分泌。同样令人困惑的是，通常被认为对心脏有保护作用的鱼类和海产品却含有大量的氧化三甲胺。一种可能的解释是，由于微生物TMA的产生而引起的胆碱缺乏症可能通过影响DNA甲基化而使代谢疾病恶化，而饮食中的氧化三甲胺不会引起胆碱缺乏症或可能不具有生物利用价值。最近，内质网应激激酶PERK被认为是氧化三甲胺的直接宿主靶点，可能通过FoxO1介导氧化三甲胺的高血糖作用，从而支持氧化三甲胺在葡萄糖代谢中的有害作用（图3）。
色氨酸来源的微生物代谢物
微生物区系可以将色氨酸代谢为多种代谢物(图4)。产生吲哚的细菌既有革兰氏阴性菌(拟杆菌属、大肠杆菌属、脱硫弧菌属、核梭菌属、霍乱弧菌属)，也有革兰氏阳性菌(梭菌属、粪肠球菌属);产吲哚醛的细菌包括罗伊氏乳杆菌和嗜酸乳杆菌，但不包括庄氏乳杆菌和梭菌属，具有菌株特异性;产吲哚丙酸和吲哚丙烯酸盐在产孢梭菌、Peptostreptococcus russellii、P. stomatis和 P. anaerobius中均有发现。已知有一部分由色氨酸衍生的微生物代谢物可以激活核受体AhR:吲哚、吲哚乙酸、色氨酸、吲哚醛、吲哚乳酸和吲哚丙烯酸酯(图4)。一致认为，吲哚醛通过促进胰腺固有淋巴细胞分泌IL-22在自身免疫性糖尿病小鼠模型中具有潜在的保护作用。与低脂饮食相比，HFD组小鼠吲哚乙酸水平降低，肝细胞内胞质介导的脂质生成减弱，表明色氨酸分解代谢在脂质代谢中具有潜在的保护作用。然而，AhR在肝脏中过表达，或使用非微生物AhR 拮抗剂TCDD(2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英)治疗，导致chow-diet喂养小鼠的肝脏脂肪变性。因此，AhR的激活不一定是有益的，可能有组织特异性的影响。同样重要的是要考虑肠道和其他目标组织的局部浓度，以及这些浓度是否高到足以激活目标受体。与一项报道2型糖尿病患者AhR活性更高的研究相反，一项更近期的研究报告称，代谢综合征患者体内的色氨酸衍生代谢物和AhR活性水平低于健康人群。
研究还表明，使用AhR激动剂6-formylindolo(3,2-b)carbazole (Ficz)或罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)株处理高AhR配体并不影响体重，但可能通过增加胰高血糖素样肽-1 (GLP1)的分泌来改善糖耐量。然而，早前的研究表明，虽然吲哚短期孵育可诱导肠内内分泌L细胞分泌GLP1，但长期孵育可抑制GLP1的分泌(图3)。造成这些差异的原因尚不清楚。
重要的是，AhR的配体感应能力是物种特异性的(表2)。TCDD对小鼠的亲和力是人类AhR的10倍，而吲哚仅对人类AhR是有效的激活剂，硫酸吲哚对人类AhR是小鼠AhR的500倍。考虑到TCDD对AhR的延长激活通常与毒性反应相关，我们有理由推测，色氨酸衍生的微生物代谢物对AhR的激活可能对人类是有毒的(与上述对小鼠的影响不同)。吲哚丙烯酸是唯一的微生物色氨酸代谢物，在人体和小鼠来源的细胞系中都能诱导类似的作用;鉴于它是抗炎的，它可能对人类健康有潜在的好处。
丙酸吲哚(Indole propionate, IPA)不是一种AhR配体，而是一种有趣的代谢物，因为它与降低2型糖尿病的风险有关，而口服IPA已被证明可以改善大鼠的葡萄糖代谢。然而，IPA激活小鼠孕烷X受体(PXR)(图3)，但仅是人类PXR的弱激动剂(表2)，并已被证明在小鼠中诱导抗炎作用，而在人类细胞中没有。因此，在开发其作为治疗剂的潜力之前，有必要进一步阐明其在人类中的作用。
促进饮食诱导肥胖的microRNA mir-181也被认为是吲哚及其代谢物硫酸吲哚酚的作用靶点(图3)。两种代谢物均已被证明可抑制mir-181的表达，而吲哚对缺乏mir-181的小鼠脂肪细胞的保护作用则消失。与AhR激动剂Ficz相比，HFC -Fed小鼠服用吲哚可预防肥胖和葡萄糖耐受不良，而AhR激动剂Ficz可改善葡萄糖耐受而不影响肥胖。这可能表明，至少在小鼠中，吲哚可通过AhR和mir-181介导有益的作用。虽然硫酸吲哚可减少小鼠脂肪细胞的脂质积累，但它是一种尿毒症毒素，给药AST- 120可吸收吲哚，从而阻止硫酸吲哚的生成，对小鼠和人类可延缓慢性肾脏疾病(CKD)的进展。
图4 色氨酸降解途径
表2 感知微生物代谢物的物种差异
酪氨酸来源的微生物代谢物
酪氨酸被肠道菌群通过羟基苯基丙酮酸、羟基苯基乳酸和羟基苯乙酸分解为对甲酚。在结肠粘膜和肝脏中，对甲酚被转化为对甲酚硫酸盐。对甲酚硫酸盐和吲哚酚硫酸盐水平升高与慢性肾病死亡率增加有关，而对甲酚硫酸盐(但不包括吲哚酚硫酸盐)也与心血管事件风险增加有关。通过激活ERK激酶，对甲酚硫酸盐可以抑制C2C12肌肉细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取和Akt磷酸化(图3)。由致病性艰难梭菌产生的对甲酚比其他共生体(尤其是革兰氏阴性菌)具有更强的适应度优势。因此，靶向细菌对甲酚途径可能是一种改变微生物组成以改善肠道健康的手段。
组氨酸来源的微生物代谢物
导致尿刊酸酯和谷氨酸产生的传统组氨酸降解途径在细菌和人类中是保守的。尿刊酸酯代谢物丙酸咪唑在近50年前被认为是肠道不健康的指标，因为它几乎不存在于健康受试者的粪便和尿液中，而存在于肠道疾病患者的粪便和尿液中，尽管当时还不知道它的微生物来源。功能性尿氨酸还原酶(UrdA)首次在雪瓦氏菌中发现。最近，作者进一步鉴定了含有UrdA的细菌，并注意到在拟杆菌门、Verrucomicrobia和产丁酸盐的细菌中没有UrdA。考虑到尿刊酸酯是电子受体，在一般电子受体被耗尽的情况下，含有UrdA的细菌可能会大量繁殖。作者以及其他人最近的研究为丙酸咪唑对健康的有害作用提供了进一步的证据。首先，2型糖尿病患者的丙酸咪唑血浆浓度高于正常糖耐量的对照组和处于黑暗期的遗传糖尿病小鼠。其次，丙酸咪唑与微生物多样性呈负相关。第三,咪唑丙酸能诱导小鼠的葡萄糖耐受不良,并通过替代p38 / p62 mTORC1依赖的通路损害IRS诱导的胰岛素信号(图3)。重要的是，丙酸咪唑的作用似乎不是物种特异性的，因为它在小鼠体内激活mTORC1，包括小鼠来源的原代肝细胞和人类胚胎肾细胞;作者还观察到2型糖尿病患者肝脏中p62/mTORC1的升高(因此丙酸咪唑的水平升高)(表2)。
生物活性脂类
肠道微生物群也可能通过促进多不饱和脂肪酸的饱和来影响脂类的代谢，从而产生一系列的脂肪酸种类。10-羟基顺式-12-十八烯酸(HYA)是微生物代谢产生的初始中间共轭亚油酸，已被证明可通过分泌GLP1，对HFD诱导的肥胖和葡萄糖耐受不良具有保护作用（图3）。对超重和肥胖的人使用共轭亚油酸可导致脂肪量的区域特异性下降，但尚不清楚微生物共轭亚油酸是否有助于人体代谢。鞘脂类是真核生物的结构膜成分和重要的信号分子。宿主产生的神经磷脂，如神经酰胺、神经鞘磷脂和神经鞘蛋白在它们的狮身人面像的脊骨中有一个单键(一个4,5-反式双键)。抑制这种双键插入(导致饱和的二氢神经酰胺增加)可以解决小鼠的肝脂肪变性和胰岛素抵抗，而神经酰胺却不能诱导胰岛素抵抗。细菌产生的神经酰胺在其狮身人面像的脊椎中似乎没有双键，因此，研究细菌的双氢神经酰胺水平在胰岛素不敏感的受试者中是否更高，是否会影响胰岛素信号传递，将是十分有趣的。类杆菌衍生的鞘脂类是维持肠道内环境稳定的关键物质，近年来已被广泛研究研究者们还鉴定了以前只在真核生物中描述的细菌脱氧鞘脂。脱氧鞘磷脂在C1位置缺乏羟基，因此不能进一步代谢，一旦产生就会积累。有趣的是，脱氧鞘磷脂对产生胰岛素的细胞有细胞毒性，血浆中脱氧鞘磷脂水平升高被认为是一般人群中2型糖尿病强有力的、独立的风险预测因子。然而，微生物去氧鞘脂类对糖尿病的作用尚未被研究。用于NF-kB激活的细菌效应物的功能基因组筛选鉴定了一个产生N-酰基-3-羟基棕榈酰甘氨酸(酰胺)的基因家族(Cbeg12)。GPR132被认为是金酰胺的靶点，因为金酰胺和GPCR激活的长链N-酰基酰胺有相似之处。在随后的研究中，N-油基丝氨酸，一种由人类微生物群产生的GPCR激活的N-酰基酰胺，被证明可以激活GPR119。已知该GPCR通过GLP1分泌介导葡萄糖诱导的胰岛素分泌(图3)。虽然N-酰基丝氨酸/GPR119轴可能是糖尿病治疗的一个有希望的靶点，但需要首先确定该代谢物的水平是否因糖尿病状态不同而不同。
多酚
多酚类可分为黄酮类(黄酮醇、黄酮类、黄酮酮类、异黄酮类、黄烷-3-醇类、花青素类)、酚酸类、木脂素类、二苯乙烯类(白藜芦醇类)。大多数膳食多酚通过脱糖、脱羟基、去甲基化、C = C键还原和降解等方式进行微生物酶降解。在这里，作者将重点研究多酚类衍生代谢产物进入宿主循环并影响宿主代谢。在一个体重循环(HFD和正常的食物循环)导致加剧体重反弹的小鼠模型中，芹菜素(黄酮)和柚皮苷(黄酮)在HFD中被消耗并保持不变。这些黄酮类化合物的损失是由于它们在HFD改变的微生物体内的黄烷酮4还原酶的作用下降解增加，而通过口服这些代谢物给节食后小鼠减轻了加重的体重反弹。然而，在另一项体重循环小鼠研究(随意摄入食物和限制卡路里的周期)中，体重增加并没有加剧，其中饮食的组成始终保持不变;在这种情况下，可能使用的饮食不包含任何类黄酮。
该菌群还具有潜在的有益作用，通过产生多酚衍生的代谢物，如尿石A和肠内酯。尿石A是天然多酚鞣花酸通过脱羧其中一个内酯环和连续去除羟基产生的微生物衍生代谢物，其对秀丽隐杆线虫有抗炎和抗衰老的作用。虽然尿胆素A通过激活小鼠的AhR来增强肠道屏障的完整性(图3)，但它在某些人类细胞系中是一种AhR拮抗剂，它抑制吲哚或吲哚酚硫酸盐进而诱导AhR活性(表2)。最近对尿石A的临床试验显示，线粒体和细胞的健康状况有所改善，而且在老年人中具有良好的安全性，因此，研究尿石A对CKD患者(硫酸吲哚氧基含量高)是否有效是很有意义的。富含亚麻籽的木脂素经肠道菌群的脱糖、环裂、脱甲基、脱羟基作用转化为肠内二醇，经脱氢作用氧化为肠内酯，进入循环吸收。微生物内酯水平与美国妇女较低的2型糖尿病风险有关;肠内酯以AMPK依赖的方式增加了L6肌管的葡萄糖摄取，改善了遗传性糖尿病小鼠的葡萄糖耐量(db/db)(图3)。综上所示，多酚可能会根据微生物的酶活性产生不同的代谢作用，因此了解多酚代谢的细菌途径至关重要。
前景
最近一项针对人类的研究表明，肠道菌群的构成主要是由环境因素而非宿主基因决定的。虽然已经确定微生物群会因饮食而改变，但个体对同一种食物在微生物组成变化方面表现出个性化的反应，提示个体微生物组可作为健康结果的预测因子。虽然微生物宏基因组测序可以让我们了解微生物群落的遗传潜力，但人类微生物群落中大约50%的基因无法被注释，从而限制了我们对微生物群落功能能力的了解。肠道菌群对哺乳动物血液代谢物可能有较大影响;然而，微生物代谢物的结构表征还没有进行到与微生物宏基因组相同的程度。同时，由于现有注释方法的局限性，微生物基因、酶及其产物、代谢物之间也存在着知识空白。例如，基于序列同源性，咪唑产丙酸酯的UrdA被标注为富马酸还原酶，这使得特异性鉴定延迟了近50年。因此，将各种计算方法(如结构方法)和基于序列的预测与各种组学数据相结合是至关重要的。与较高水平的成分变化相比，细菌对特定饮食的特异性反应与临床结果的相关性更好。微生物代谢产物反映了微生物群落的功能变化，从而克服了识别特异菌株变化的问题。然而，需要注意的是单一的代谢物测量可能不能提供准确的信息，因为微生物代谢组的昼夜节律已经被报道。例如，糖尿病小鼠和对照组小鼠仅在夜间有较高水平的丙酸咪唑，这可能是由于白天底物(组氨酸)水平较低所致。最近一项使用纵向抽样和多天饮食记录的研究也表明，微生物组的组成取决于多天的饮食情况。考虑到在微生物组发生变化后，微生物代谢组的变化可能会延迟，因此在进行代谢组、微生物组和宿主代谢状态之间的关联研究时需要谨慎。因此，要准确而动态地识别饮食、微生物群和寄主之间的相互作用，就需要从多天的饮食记录、纵向取样(或时间序列取样)以及通过同位素标记与宏基因组学相结合的代谢组学来获得信息。微生物代谢物也使我们能够研究微生物群在健康和疾病中的致病作用。这些生物活性物质可以通过宿主靶点发出信号，影响宿主信号通路。当试图将小鼠体内的结果转译给人类时，人类和小鼠在感知微生物代谢物方面的差异是很重要的。因此，在早期研究微生物代谢物对人体细胞系的影响是至关重要的。此外，代谢物的作用不是孤立的，因此需要研究不同代谢物介导的联合信号。在先前确定的微生物代谢物目标之外，确定其他目标以更好地捕获单个代谢物的全部信号能力也很重要。在微生物群落中，微生物代谢物对宿主代谢的作用可以通过建立一个已知微生物群落的灵知小鼠模型来进一步阐明，在这个模型中，特定的微生物代谢物的产生可以通过酶的遗传删除或添加或去除特定的细菌来调节。此外，益生菌可能会根据宿主状态发挥意想不到的功能;因此，鉴定益生菌的非活性成分，如分泌代谢物、肽和调节益生菌有益作用的膜成分(后生物)可能作为治疗更有用。开发针对细菌成分的疫苗是治疗代谢性疾病的一种可能的方法， HFD-fed喂养的小鼠中接种管腔回肠微生物群可以改善血糖控制。开发针对细菌酶的抑制剂是防止有害微生物代谢物起作用的另一种治疗策略，例如产生TMA裂解酶的TMA(氧化三甲胺的前体)。总的来说，微生物群未改善宿主代谢提供了新方向，通过调整个性化的饮食，创造特定的下一代益生菌，或针对微生物酶等。
原文网址：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.03.005
