二甲双胍的一线地位与“为降糖而降糖”的治疗理念

迄今为止，心血管病依然是2型糖尿病（T2DM）患者致死致残的主要原因。三分之二的T2DM患者死于心血管并发症（参见：JACC 2021;77(14)1837），因此心血管疾病防控仍然是改善T2DM患者预后的关键所在。

自2008年三大降糖治疗试验结束至2015年EMPA-REG研究揭晓前，由于缺乏有效改善T2DM患者心血管预后的降糖药物，而多项RCT证实单纯降低血糖不能改善患者心血管结局，“多重危险因素综合防控”成为T2DM患者治疗的核心策略。降糖效果可靠、安全性好、低血糖风险小、价格适中的二甲双胍毫无争议的稳居一线降糖药物的“宝座”，尽管其没有令人信服的心血管获益证据。然而，随着EMPA-REG与LEADER等多项关于SFGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的随机化临床试验的不断完成，两类新型降糖药物的心血管获益证据日渐确凿，对血糖管理理念形成巨大冲击。

基于循证医学原则，临床获益证据充分的SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂早已具备成为一线降糖药物的基本条件。2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病预防指南推荐合并心血管病或其高危因素的T2DM患者首选两类新药而非二甲双胍，正是尊重证据、与时俱进的充分体现。然而，指南公布后迅速引起很多糖尿病领域学者的质疑与批评。深究这些反对性意见不难发现多为“为反对而反对”，出现频率最高的理由竟然是“二甲双胍具有60年的用药经验”，这未免有些牵强。

当然，也有一个引用较多且有些学术含量的理由是现有关于SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂的RCT是在二甲双胍治疗基础上完成的。换言之，这些学者认为两类新药的获益是依赖于二甲双胍的。然而，这种说法站得住脚吗？刚刚发表的一项荟萃分析明确否认了这一观点（参见：doi:10.1093/eurjpc/zwaa074），其结果表明，两类新药的心血管获益不依赖于二甲双胍的存在，认为为改善T2DM患者心血管预后，二甲双胍并非不可或缺（原文：In this meta-analysis, new antidiabetic drugs reduced the incidence of MACE in metformin-naı¨ve T2D patients……These results support the fact that metformin would not be indispensable to obtain positive cardiovascular effects when new antidiabetic drugs are administered）。

不可否认，“为降糖而降糖”的理念在血糖管理领域依然占据主导地位。概括地讲，现行国内外降糖治疗指南多做出如下推荐建议：1. 生活方式干预和二甲双胍为 T2DM 患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中；2. 合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其 HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的GLP⁃1RA或SGLT2i；3. 合并 CKD 或心力衰竭的 T2DM 患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用 SGLT2i；合并 CKD的 T2DM患 者 ，如 不 能 使 用 SGLT2i 可 考 虑 选 用GLP⁃1RA。看到这些推荐建议不仅想问：在T2DM患者心肾并发症防治方面，二甲双胍究竟扮演着什么角色？对于一位合并ASCVD或其高危因素的T2DM患者，有什么理由一定要首先选用只有降糖适应证的二甲双胍，然后才应用两类具有心血管保护适应证的新药，并且“无论血糖是否达标”！（吃饭一定先吃窝头。为了保证营养，吃完窝头后再吃馒头，无论你是否已经吃饱。哈哈哈哈哈！）。假如我们所面对的是血糖轻度升高的ASCVD或合并心血管高危因素的T2DM患者，如果单用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂治疗便可使血糖达标，我们为什么不应首先选用两类新药呢？（直接吃一个馒头就能吃饱，为啥一定要先吃一个窝头呢？）

在循证医学时代，是什么证据授予了二甲双胍至高无上的优先权？？？

（河北省人民医院 郭艺芳）