编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
众所周知，微生物群落会影响宿主的免疫反应。Song等人的研究证明，微生物菌群形成的胆汁酸作用于RORg+调节性T细胞，通过维生素D受体对小鼠的适应性免疫进行调控。
原名：Microbiome Modulation of the Host Adaptive Immunity through Bile Acid Modification
期刊：Cell Metabolism
IF：22.4
发表时间：2020.02
通讯作者：Folkert Kuipers
作者单位：格罗宁根大学医学中心
肠道由多种多样、动态的、代谢活跃的微生物菌群组成，称为肠道微生物菌群。已有研究证实，一个不平衡的微生物群(失调)有助于宿主疾病的发生和进展，包括心血管疾病和炎症性肠病(IBD)以及炎症相关的疾病。事实上，微生物群通过复杂的相互作用来调节宿主的免疫系统，在这个过程中，细菌信号产生的代谢物会作用于肠上皮细胞和免疫细胞。广谱的代谢产物是由饮食成分形成的，如短链脂肪酸(SCFAs)，由细菌直接合成或由宿主产生，经细菌修饰。次级胆汁酸(BAs)属于最后一类。BAs被认为是影响葡萄糖、脂质和能量代谢的重要信号分子。BAs通过激活细胞膜(G蛋白偶联BAs受体1 [GPBAsR1/TGR5])和核受体(farnesoid X受体[FXR]和维生素D受体[VDR])来发挥这些作用。BAs激活TGR5、FXR和VDR与先天免疫反应的形成有关。Song等人现在报道了BAs和VDR在适应性免疫系统中的作用，特别是在特定人群中调节结肠固有层中表达转录因子RORg (RORg+ Treg)的FOXP3+调节性T细胞(Treg)(图1)。
图一 饮食诱导的微生物胆汁酸转化增强结肠适应性免疫反应的机制
循环的BAs由初级和次级BAs混合组成，具有不同的物理化学特性和信号功能。初级BAs是由肝脏中的胆固醇合成，并在分泌入胆汁前与甘氨酸的牛磺酸结合。饭后，BAs被排出小肠，促进脂肪吸收。通过回肠和肝转运系统，BAs在肠肝循环内得到有效维持。一小部分BAs逃离回肠吸收，进入结肠与微生物群相互作用。细菌影响BAs是一个连续的过程，由解离引发，然后是邻甲基化、二羟基化和/或羟基氧化，产生次生BAs。这些改变的BAs中的一部分被结肠重新吸收，使其在宿主体内发挥信号功能。一般而言，疏水性较强的次生BAs对FXR和VDR的激活作用最强。BAs代谢在小鼠和人类之间存在重要差异，例如，小鼠特异性的C6羟基化反应产生亲水的盐酸，这提醒我们不要将小鼠实验结果直接转化为人类实验结果。Song和他的同事寻找饮食依赖诱导一个独特群体的FOXP3+ Treg细胞的中介物，这些细胞表达RORg、RORg+ Treg细胞，它们对维持结肠内的免疫稳态至关重要。从断奶开始，喂食营养丰富食物(LabDiet 5K67)的特定无致病性(SPF)小鼠比喂食少量食物(TestDiet-76a)或无菌食物的小鼠显示出更高水平的这些细胞，这暗示了微生物组的作用。在排除SCFA作为潜在的介质后，作者发现，与极少量饮食相比，喂食丰富食物的小鼠结肠中初级和次级BAs的浓度更高，这可能与饮食胆固醇诱导肝BAs合成有关。无菌小鼠结肠BAs浓度更高，但仅结合了初级BAs，表明细菌BAs转化对RORg+ Treg细胞的诱导至关重要。将代谢BAs的微生物群从饮食少的小鼠转移到饮食丰富的无菌小鼠体内，恢复了RORg+ Treg细胞的数量。为了直接评估BAs的作用，研究者将未结合的初级和次级BAs的单体和混合物添加到最低饮食喂养小鼠的饮用水中28天。只有某些初级和次级BAs的混合物被发现可以调节RORg+ Treg细胞的丰度。然而，对这些结果的解释是困难的，因为在饮用水中添加了高浓度的BAs，超过了所报道的使用的最大溶解度，相当于每日BAs摄入量比内源性BAs超出了3倍。不幸的是，所给BAs及其代谢物的结肠浓度为由报道，也无法与饮食丰富的小鼠体内的浓度进行比较。然而，能够诱导RORg+ Treg细胞的细菌物种在遗传缺失BA水解酶后失去了这种能力。BA水解酶是清除BA的酶，是次生BA形成的第一步，也是必不可少的一步。使用几种BA受体敲除小鼠模型的研究表明，BA激活的VDR调控RORg+ Treg细胞。事实上，VDR在RORg+ Treg人群中表达水平相对较高。针对Treg特异性VDR敲除小鼠的研究支持了VDR在结肠RORg+ Treg细胞编程中的作用。在这些细胞中，BA-VDR信号的病理生理相关轴表明饮食较少的小鼠和饮食丰富的小鼠相比更容易受到DDS诱发的结肠炎的影响，补充BA可使RORg+Treg细胞数量正常化，并可减轻结肠炎。Tregs中缺乏VDR加重了DSS诱导的结肠炎。重要的是，补充BA不能治愈已发生的结肠炎，但阻止了它的发展。这项有趣的工作留下了许多问题。在这个系统中，从功能上区分富与少的饮食的成分以及负责激活VDR的BA代谢物仍然是未知的。Makishima等的研究表明，LCA和3-oxo-LCA是VDR中最有效的BA激活剂，而初级BAs呈非激活状态。这说明了一种可能性，即在补充了它们之后，需要转化为LCA。事实上，据报道，转化为LCA对于熊去氧胆酸(UDCA)在DSS诱导的结肠炎中的保护作用至关重要。BA的结肠移位是通过何种机制发生的，激活的VDR是如何调节RORg+ Treg细胞群的，这些还有待进一步研究。这项研究，加上Hang等人最近的研究，确定了两个LCA代谢物作为Th17和Treg分化的调节剂，强调了BAs作为信号分子的生理重要性，以及对适应性免疫的调节。另外，评估现有的人类BA量大小和组成的大个体间差异是否转化为适应性免疫的个体间差异也很重要。
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