原料药工艺研发与控制QBD与质量风险管理
1 制造工艺开发1.1 原料药制造工艺开发的目的：1.1.1 建立一个能够持续生产出符合预期质量原料药的商业制造工艺。1.1.2 关键Ø 持续：稳定、可控Ø 预期质量：安全、有效Ø 商业化：规模1.2 传统方式1.2.1 与原料药有关的潜在关键质量属性确立一个合适的制造工艺1.2.2 确立一个合适的制造工艺1.2.3 确立一个控制策略1.3 加强方式QBD1.3.1 评估理解和细化生产工艺Ø 辨识物料属性和工艺参数Ø 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系1.3.2 结合质量风险管理建立更优的控制策略，如设计空间的建议2 什么是QBD2.1 Quality by Design (QbD): ICH Q8的定义：A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.质量源于设计，是一种系统的研发方法，其以预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，及对工艺的控制。系统研究方法以始为终，先设定目标再行动预先设定目标设定目标产品质量概况（QTPP）确定关键质量属性(CQA)产品与工艺的理解确定关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)过程控制建立适宜控制策略可靠的科学利用科技文献、先进知识等质量风险管理风险评估(ICH Q9)3 什么是QBD系统（1）确定目标产品的特性，制定产品的关键质量属性。（2）设计满足产品CQA的物料和工艺流程。（3）持续监控和更新工艺确保稳定的质量。（4）确定和控制物料及工艺中变异的来源。（5）了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响。4 QBD的关键要素目标产品质量概况（QTPP)为理想地实现药物预期质量（性能）的前瞻性总结风险评估(RiskAssessment)在风险管理过程中组织相关信息以支持风险决策的系统化过程关键质量属性(CQA)指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量关键物料属性(CMA)指某种物料（起始原料、中间体、试剂）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布关键工艺参数(CPP)是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量控制策略(ControlStrategy)是指从目前的产品和过程的理解派生出的控制计划的设置，以确保工艺性能和产品质量5 QBD-KEY ELEMENTS关键要素6 目标产品质量概况QTPP（Quality Target Product Profile)
6.1 对于API来说，QTPP一般为关注以下几点：6.1.1 与API 化学性质相关Ø 杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂Ø 大于定量限的杂质，不能高于原研6.1.2 其他：符合既定药典或者ICH要求6.1.3 含量：98.0~102.0%6.1.4 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等。7 建立目标产品质量概况的基础7.1 原料药的合成目的：为制剂提供质量稳定的原料药，以使其能生产出符合预期质量要求的制剂产品。7.2 ICH (Q11):确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。8 关键质量属性-概念关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或特征，在某个合适 的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。
9 关键质量属性 –如何定义原料药关键质量属性9.1如何定义原料药关键质量属性：
10 与药品有关的关键质量属性药品目标质量概况API关键质量属性测试项目关键或不关键原理鉴别/含量/均一性外观描述目视检测Q6A决策树鉴别UV/IR/HPLC关键正确的API 分子结构含量含量检测关键药品有效性杂质含量API杂质谱有机杂质（含手性杂质）无机杂质重金属残留溶剂关键药品安全性溶出度/ 稳定性晶型/颗粒度DSC/XPRD/PSDQ6A决策树药品生物等效性；稳定性11 关键工艺参数11.1 定义工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即使受控也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药的关键质量属性有影响的参数。11.2 工艺参数之间关系
11.3 参数之间关系
11.4操作关键参数处理11.4.1 一旦定义为操作关键，需要采取以下措施，最好将操作标准偏差降低，以满足非操作关键的要求：Ø 更新设备Ø 增加自动化控制Ø 对人员进行培训，提高操作技能Ø 专人操作Ø 增加双人复核Ø 增加IPC监控Ø 。。。12 CMA,CPP,CQA之间的关系
如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性13 设计空间（ICH Q8）定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用。在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批。设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行评估和审批。14 QBD理念的关键——设计空间设计空间（Design space）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用知识空间：CQAs与物料属性和工艺参数的关系
15 设计空间的确定15.1 先申请原则结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟和预测15.2 统计设计的实验用来确定多参数的影响和它们之间相互作用的有效方法15.3 规模化关系一个半经验的方法，用于在不同规模（件）设备之间转化操作条件16 设计空间Design Space某个最终产品单杂A的质量标准为≤0.20%，来源于粗品中单杂 A，但在精制过程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值， pH值越低，去除的能力越强，但产品收率越低，如下表所示：粗品单杂A %精制中pH值精品单杂A %0.36.000.200.45.800.200.55.650.200.65.500.200.75.410.200.85.300.200.95.250.201.05.200.201.15.150.201.25.100.20u 如果采用传统方式：单纯的将两个输入变量（粗品单杂）和工艺参数固定化，如粗品单杂定义为≤0.80%，为了保证精品中单杂A ≤0.20% ，精制中pH值定义就要小于5.30，这样，出现两个问题：Ø 对于粗品单杂A小于0.8%的pH值的过低导致收率降低很多Ø 对于粗品单杂A大于0.8%的，从注册法规的角度讲没有办法处理，因为当初申报的粗品单杂为≤0.8%。
u 如果采用设计空间概念：不再将输入变量（粗品单杂）和工艺参数固定化，而是根据粗品单杂A的情况调节精制工艺中pH值，从而保证精品中单杂A≤0.20%。
17 控制策略17.1 开发控制策略的考虑事项：Ø 基于对产品和工艺的理解，保障工艺性能和产品质量的控制方式Ø 控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。Ø CQA与质量标准之间的关系如下：ü CQA全部列入质量标准，通过对成品检测确认ü CQA全部列入质量标准，但通过上游控制确认ü CQA不列入质量标准，但通过上游控制确保Ø 上游控制是基于对CQA变异来源的评估和理解Ø 还要考虑下游因素的影响：ü 温度变化ü 氧化条件ü 光照ü 相容性等Ø 根据风险和单一控制能力，对特定的CQA，在工艺中设置单一或多个控制点。Ø 下游物料控制要严格于上游物料的控制
1.确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性2.利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性3.确定这些高风险参数和属性的水平和范围4.采用合适的DOE来设计实验方案5.开展实验研究6.分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的7.当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的8.对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究范围
17.2 QBD理念贯穿于工艺开发全过程工艺设计阶段· 明确目标分子的质量要求· 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量· 选择合适的起始原料· 减少对环境污染，降低生产成本工艺确认阶段· 明确关键工艺步骤和关键工艺参数· 进行多变量分析，进行平行正交试验· 确定参数可控制范围· 建立物料及产品质量标准工艺验证阶段· 明确规模相关参数· 进行规模放大试验，确定参数范围17.2.1 工艺设计阶段（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。设定依据：Ø 已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验Ø 根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制原料药质量控制与制剂质量的相关性粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效性含量影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性鉴别制剂鉴别（2）工艺路线的设计和选择：Ø 原料和试剂的有效来源Ø 合成步骤的最少化与产品的质量密切相关Ø 可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质）Ø 试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生）Ø 劳动防护及环境污染Ø 手性中心的合理引入Ø 收率和成本的最优化17.2.2 工艺确认阶段确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键工艺参数，并确定参数之间的相关性。试验设计：进行多变量分析，确定设计空间或已证明的可接受范围。控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)、重要工艺参数（KPP）和非关键工艺参数（NCPP）；确定相关参数的控制范围。17.2.3 工艺验证阶段从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。试验室规模——中试规模——试生产规模
关键工艺参数（CPP)、重要工艺参数（KPP）与规模相关的工艺参数
17.2.4 QBD在工艺放大和验证中的优势Ø 工艺参数与产品质量的相关性明确，可使关键工艺参数始终控制在可接受的范围内，提高产品质量合格的必然性，尽可能减少不合格产品的产生率。Ø 根据参数相关性的分析，使工艺验证的目标性更加明确，减少大规模工艺验证的次数，得到理想结果。Ø 可利用国外先进的软件和模型，对关键参数的变化进行预测，指导工艺放大研究，减少从试验室规模到商业化规模之间的逐级放大的次数，加快开发进程。18 推行QBD的益处1. 好的产品设计将减少生产过程中的问题2. 减少上市后的变更需要递交补充申请的数量—依靠过程和风险的理解和风险缓减3. 有助于在不需监管部门审查的情况下应用高新技术来促进生产4. 有助于减少整体制造成本—减少浪费5. 有助于持续性地提高或改进产品和生产工艺6. 有助于更好地了解原料药和辅料对生产的影响19 QBD的益处