非对映体结晶法—化学制药工艺学39

什么是非对映体？什么是对映体结晶法？

对映异构体（diastereoisomers）是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

非对映体结晶法：利用消旋体的化学性质与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映的异构体，然后利用这两种物质的非对映性所产生的某些理化性质（如-溶解度、熔点、旋光度等）的差异，通常利用两者溶解度的差异，将它们分离，然后除去光学拆分剂，便可分离分别得到左旋体（-）和右旋体（+），这是一种经典的拆分方法。

（1）拆分剂

◆拆分消旋酸的碱类拆分剂

麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马前子碱、奎宁、辛可尼定等旋光性生物碱以及合成的α-苯基乙胺、薄荷脑等。

◆拆分消旋碱的酸类拆分剂

樟脑-10-磺酸、酒石酸、苹果酸等

◆手性拆分剂的选择和设计原则

①   化学性质和立体结构稳定（加热、强酸碱条件）。

②   酸性物质用碱性拆分剂，反之亦然。

③   含有氢键的受体或者给体，可提高拆分效果。

④   酸碱性强弱与拆分效果正正比。

⑤   手性碳与成盐官能团越近越好。

⑥   成本低、可回收，且方法简单。

（2）实例分析

实例1：药物度洛西汀（Duloxetine）的合成中就利用了化学拆分法

实例2：L-酒石酸作为拆分剂，可用于拆分2-氨基丁醇

实例3：麻黄碱（左旋）与伪麻黄碱（右旋）分离

利用麻黄碱和伪麻黄碱易溶于有机溶剂的性质，将麻黄的水浸出液用甲苯萃取，将甲苯液流经草酸溶液。它们均转变为草酸盐，由于草酸麻黄碱在水中溶解度比草酸伪麻黄碱小，借此将二者分离。

实例4：实际生产中最典型的例子是抗生素中间体D-苯甘氨酸(D-PG)的生产

(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。

（3）非对映异构体互变

如果存在非对映异构体互变手性拆分的收率会超过50%。

如上述手性化合物可以通过烯醇-酮互变从（S,S）构型转化为更加稳定的（R,R）构型。（参考文献：Chirality doi: 10.1002/chir.22503）。又如下图所示镇痛药右丙氧芬的中间体β-氨基酮与拆分剂二苯甲酰基-L-酒石酸形成非对映异构体盐进行拆分。在此过程中，非对映体盐也会发生不对称转化过程。该不对称转化的机理？

（4）非对映体结晶法的改良

◆相互拆分法

所谓相互拆分（mutualresolution）就是用外消旋体dlB或者dlA代替原来的光学活性拆分剂。这样拆分剂和待拆分的化合物都是外消旋体，拆分剂和待拆分的化合物之间互相进行拆分，同时形成四个非对映异构体dA^.dB、dA^.lB、lA^.dB、lA^.lB。这种方法无需提供光学纯的拆分剂，省去了繁琐的操作，使拆分方法更加经济实用。但需要指出的是该方法使用的前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。

◆半量拆分法

半量拆分法中的拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用无光学活性的酸和碱。此法不仅节约了拆分剂的用量，而且有时可增大溶解度的差异。因为该方法的溶液中存在四种盐的平衡，所以又称之为“平衡法”。这一技术已经成功的用于非甾体抗炎药物萘普生和抗结核药物乙胺丁醇的中间体2-氨基丁醇的拆分。