命是弱者借口，运乃强者谦词。面对癌症，有人选择把命运完全交给素不相识的医生，绝不能说这样做不对，但也算不上明智之举。肿瘤治疗领域的进展太快了，权威临床治疗指南的更新速度再快也不过1年一更，很多最新的治疗理念和手段都没有收录其中。医生首先要保证的从来都不是“最前沿”、“最有希望”，而是“不犯错”。然而，肿瘤患者却需要和时间赛跑，豪赌到底是新的治疗手段先来，还是死亡先降临。在癌症逐渐变为“慢性病”的今天，患者和家属完全有时间，也应该了解关于癌症的一切，包括那些原本被“垄断”的癌症知识。今天，我们就来解决一个癌症患者和家属都会关心，但难以回答清楚的问题，抗癌药物的疗效如何评估？经常能看到的OS、PFS、ORR是什么意思？哪个更有参考价值呢？我们还在结尾放了几个关于疗效评估的常见问题，你能回答几个呢？肺癌，特别是晚期肺癌，治疗的目标是延长生命和提高生活质量，因此，对于疗效的评估也理所当然地围绕这两个目标进行。怎么评估一个治疗手段是否能够延长患者的生命呢？最简单也最容易想到的，测量接受治疗患者的总生存期(overall survival，OS)，看看和对照组相比是否有改善。OS被定义为临床试验中，患者从入组开始，到因为任何原因死亡的时间。在评价疗效时，常使用“中位OS”的概念，而不是“平均OS”。这是因为治疗本身对每个人的差异可能非常大，平均OS很难代表“总体情况”。举个例子，50位接受治疗的患者中，48个人只活了1年，有2个人活了60年，用“平均活了3.4年”来评价药物疗效就很不实际。
中位OS是把所有患者按照OS长短进行排列，位于最中间的那一个患者的OS就是“中位OS”，更能代表“总体情况”。临床试验中常计算只有一半患者存活时的OS时间，就是中位OS。OS的优点在于直接反映了生存获益，且判断精确可靠，不容易出现偏差。毕竟，一个患者是否死亡是非常容易察觉的，不存在“生”和“死”之间的状态。正因如此，OS成为反映患者生存获益的金标准，也是评价药物疗效的首选指标，上个世纪九十年代前批准的抗肿瘤药物大多都是以OS为指标。然而，这并不代表OS不存在缺点，在晚期肺癌患者越活越久的今天，OS正在面临挑战。在晚期肺癌大多只能活不到1年的化疗时代，临床试验以OS为终点是理所当然的。但是，随着治疗手段的发展，假设大多数患者能够活过10年、20年，以“中位OS”为指标，不就意味着要等20年后才能得到试验结果吗？到时别说上市，黄花菜都凉了。除了需要较大样本和随访时间较长，OS还容易受到交叉和后续治疗的影响，且包括了非肿瘤的死亡。基于这些缺点，很多抗肿瘤药物已经不以OS为评价指标了，而是选择“替代终点”。无进展生存期(progression free survival，PFS)是随机对照试验中最常用的OS替代终点，定义为从入组临床试验开始，到出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间。和OS相比，测定“中位PFS”不需要等那么长时间，但又和OS密切相关。说PFS和OS密切相关是因为，肿瘤患者总是要先经历疾病进展，才会经历死亡。评估治疗手段对PFS的影响，也就大致等同于对OS的影响了。然而，毕竟是多绕了一个弯，作为OS替代品的PFS并不总能转化为生存获益。最近比较热门的“A+T”方案就是典型例子，前段时间我们还专门写过一篇文章（肺癌联合方案未能延长生存期！曾“媲美”三代靶向药）。抗血管生成药物+靶向药物的组合，与单纯靶向药相比，极大延长了PFS，但却未能延长OS。当然，这并不代表所有的试验中，PFS都不能转化为OS。并且，单纯的PFS延长也并非没有任何意义，由于延后了肿瘤进展的时间，患者的生存质量最终得以提升。除了不总能转化为OS获益外，PFS还存在其它一些缺点，例如：PFS的测定需要对肿瘤进行测量，可能存在误差，并且受到评估间隔的影响。
除PFS外，客观缓解率(objective response rate，ORR)是另一个常用的替代终点。ORR被定义为肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，也常被称为“有效率”。
ORR为完全缓解(complete response，CR)与部分缓解(partial response，PR)的比例之和，因为直接以肿瘤对药物的反映为测量标准，可以比较可靠地反映药物的抗肿瘤活性。但单纯的ORR不足以说明问题，还需要足够的缓解持续时间(duration of response，DOR)一起来看。缓解持续时间越长，ORR的提高越可能带来临床获益。
由于PFS是OS的替代品，所以PFS常常用于随机对照试验中，和安慰剂或对照组进行对比，也就是我们常说的III期临床试验。而ORR与PFS不同，只管药物对肿瘤的影响，而不管药物是否能够延长OS或者改善症状，更加纯粹，因此常用于单臂临床试验，也就是我们常说的II期临床试验，没有对照组。
因为ORR不是临床获益的直接测量，也就决定之后还需要补充OS或PFS的临床数据。如今常常能听到某个抗癌新药因为II期临床试验的ORR结果获批上市，但这个获批是有条件，之后还要补上III期临床试验的OS或PFS结果才算是获得完全批准。
除了OS、PFS和ORR这三大评价指标外，还要很多其它次要的评价指标。总生存率(OS率)定义为从入组临床试验开始，到某一个指定时间节点为止，生存的受试者占组内总人数的比例。虽然OS率相比OS可以更早达到，但作为“描述性终点”，OS率受时间选择影响大，且临床意义和统计学意义不明确。就好比我告诉你某个临床试验中，治疗组的1年OS率是33%，对照组的OS率是20%，并不能说明治疗组比对照组有优势。因为也许2年OS率，治疗组就只剩10%了，而对照组还有15%。疾病控制率(disease control rate，DCR)是在ORR的基础上加上疾病稳定(stable disease，SD)的患者比例。但也因此容易受到肿瘤自然病程的影响，不能可靠地反映药物的抗肿瘤活性。上完基础课程，赶紧活学活用，下面这些常见的问题你是否都能回答了呢？1、现在的抗癌靶向药都只说自己提高PFS达到xxx个月，从来不提OS数据，是不是意味着靶向药没法提高OS呢？答：PFS是OS的替代终点，临床试验选择PFS作为评价指标是因为在靶向治疗时代，患者生存极大延长，以OS为临床终点需要很长的随访时间才能得出试验数据，可能影响药物的及时上市。已有多项真实世界研究表明，服用靶向药的患者，通过换用一代又一代的靶向药，延长了生存时间。答：每个药物要想获批上市，都会进行临床研究，取得相关的临床数据。一般在官网的说明书、官方的宣传材料等等都会直接标明。大型的III期临床研究都有自己的“代号”，也可以直接在网上搜索“代号”，例如奥希替尼的FLAURA研究、帕博利珠单抗的KEYNOTE-189研究、阿来替尼的ALEX研究，等等。3、目前所用的药物的PFS是10.8个月，是不是意味着吃10个月就耐药了？答：这里的PFS指中位PFS，也就是在临床试验中，有一半的人在这个时间内耐药了，但还有一半的人没有耐药。10.8个月代表的是“总体水平”，实际到个人，差异很大，不到10.8个月就耐药，或者超过10.8个月很久都没耐药，都是有可能的。并且，具体的试验数据还和随访时间有关。举个例子，如果随访时间是1年，在1年时，已经有一半的患者进展了，那么就得到1个中位PFS的值；但是剩下的一半患者可能一直都没再发生进展，随访时间2年时，又得到一个随访时间2年的中位PFS的值。可见随访时间对试验数据的影响。4、同样是PFS数据，不久前FDA批准的雷莫芦单抗联合厄洛替尼方案的中位PFS达到19.4个月，比三代靶向药奥希替尼FLAURA研究的18.9个月还长。是不是意味着“A+T”联合方案的疗效优于奥希替尼呢？答：不同药物的不同研究，结果不能直接比较。两个临床研究可以分别证明“A+T”方案和奥希替尼都优于化疗，然而，奥希替尼的研究纳入了脑转移的患者，而联合方案的研究没有纳入脑转移，由于试验设计的差异，两组数据没有可比性。答：所谓耐药，就是药物不再起作用了，在评价指标上的表现就是肿瘤进展。因此我们需要关注的是PFS这个指标，问题就转变成了：有没有什么办法可以让目前服用的药物PFS指标变长呢？还真有，具体参考此前发过的文章（延缓EGFR靶向耐药，试试这几招！）。参考文献：
2019年9月10日《国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》
