现在谈到癌症，最火的就是免疫治疗了。
也难怪，回顾人类和癌症的抗争史，无论是手术也好，放化疗也好，靶向治疗也好，都是以失败告终。在这种屡战屡败、屡败屡战的背景下，眼看着胜利的希望一点点渺茫，免疫治疗就像一场及时雨，给了人们新的希望。肿瘤免疫疗法荣获2018年度诺贝尔生理学奖，2019年也被称为“肺癌免疫治疗元年”。
免疫治疗为什么重要？那当然是因为它“强”啊。免疫治疗因为不针对肿瘤细胞，而是激活机体免疫系统，有明确的靶向目标，所以相比常规治疗有三大优点：
疗效显著，不少患者出现“完全缓解”；
副作用远比常规化疗小；
不会像靶向药那样容易耐药。
虽然看似完美，但免疫治疗也不是万能的。对于相当一部分患者来说，免疫治疗并不能起到治疗效果，这些患者对现有的免疫治疗药物抵抗。免疫治疗面临的挑战之一，就在于研究清楚患者耐药、抵抗的机制，让更多患者从免疫治疗中获益。
那么，好消息来了！除了大家熟知的PD-1、CTLA-4，研究人员发现了一个新的免疫检查点——NKG2A，相关研究发表在《Cell》期刊上。这个发现意味着以NKG2A为靶点的免疫治疗新药有望被开发，更多癌症患者或将有药可用！
图1：评论员高度评价NKG2A
在介绍新发现之前，让我们先来复习一下免疫治疗的相关知识。免疫细胞就像我们身体里的巡逻警察，肿瘤细胞就是警察们抓捕的“坏蛋”。免疫细胞清除肿瘤细胞需要两个步骤：
- 首先是识别，免疫细胞需要靠一些表面特征来识别肿瘤细胞，这跟警察通过外貌特征、穿着、长相等锁定嫌疑犯是一个道理；
- 其次是消灭，免疫细胞在识别出肿瘤细胞后，就会掏出武器，一下把肿瘤细胞干掉。
既然我们有着那么强大的免疫系统，为什么还会得癌症呢？那是因为肿瘤细胞异常狡猾。
- 首先，它们通过伪装成“好人”来逃避抓捕，“警察”们通过外貌根本分辨不出来“坏蛋”；
- 其次，即使被认出来了，肿瘤细胞也还有后手，他们竟然发现了“警察”身上的“关机键”（嗯，这是些机器人“警察”~），一旦被认出，就把“关机键”关上，免疫细胞直接就失去行动能力了。
肿瘤细胞的这种特性，就叫做“免疫逃逸”。免疫治疗就是针对免疫逃逸，要么帮助免疫细胞识别，要么帮助恢复免疫细胞的功能，目前的肺癌免疫治疗——免疫检查点抑制剂，主要是针对后者。免疫细胞上的“关机键”，就是一种免疫检查点，作用是抑制免疫细胞的功能。这些免疫检查点一旦被激活，免疫细胞就像被按下“关机键”，对肿瘤细胞视而不见。而“免疫检查点抑制剂”就是专门针对“免疫检查点”开发出来的一些单抗类药物，它们能让“关机键”失灵，肿瘤细胞没想到，一直用的小把戏失效了，自然就被免疫细胞干掉了。免疫细胞上有很多这样的“关机键”，目前研究得比较多的是PD-1和CTLA-4。与PD-1对应，PD-L1是肿瘤细胞“伸出去”按下“关机键”的那只“手”。PD-1抑制剂能让“关机键”失效，而PD-L1抑制剂能让肿瘤细胞的“手”废掉。
图2：PD-1/PD-L1; NKG2A/HLA-E
之前说过，免疫治疗仅能让部分患者获益，这可能和肿瘤细胞的其它免疫逃逸机制等有关。面对PD-1/PD-L1抑制剂有限的治疗效果，研究人员一直在思考怎么找到新出路。其中最有希望成功的办法，就是寻找的新的免疫检查点。NKG2A就是研究人员们发现的可能的新免疫检查点之一。NKG2A分布在NK细胞（自然杀伤细胞）和部分T细胞（CD8+ T细胞）上，它能够与肿瘤细胞上的HLA-E分子结合，从而触发“关机键”，NK细胞和T细胞的杀伤作用就会被抑制。可见，NKG2A和HLA-E的关系，类似PD-1和PD-L1的关系。研究人员先是在小鼠身上试验，他们找来四种不同的PD-1抑制剂治疗无效的小鼠，阻断NKG2A或敲除HLA-E基因（使得小鼠无法产生HLA-E分子），结果显示，因为NKG2A相关信号通路的抑制，小鼠PD-1抑制剂的治疗效果大大增强了！证明同时阻断NKG2A和PD-1通路，能改善对肿瘤的控制！
图3：阻断NKG2A可增强PD-1抑制剂疗效
不仅是动物试验，在2018年的一项Ⅱ期临床试验中，研究人员将NKG2A抑制剂和一种已经被批准用于头颈癌治疗的EGFR抑制剂药物联用，用于鳞状细胞头颈癌患者的治疗。试验的中期结果显示，26名患者均药物耐受性良好，没有严重副作用；8名患者取得部分缓解，超过30%；14名患者得到稳定控制；甚至有一名患者的病灶完全消失了。
图4：一名接受治疗的患者病灶完全消失
而这些患者在进入该项临床研究之前，有不少接受过其他免疫治疗，但效果不佳。进一步证明了NKG2A抑制剂联合治疗的可行性。研究人员这样评价NKG2A：NKG2A抑制剂是一种充满潜力的免疫检查点抑制剂，能促进T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力。这有望和现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。好消息是，以上提到的相关研究均在2018年就发表了，愿新药早日研发成功，造福更多癌症患者。
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]. Andr e P, Denis C, Soulas C, et al. Cell, 2018.10.014.
[2]. Nadine van Montfoort, Linda Borst, Michael J.Korrer, et al.Cell, 2018，175：1744–1755.
[3]. A Dart. Nat Rev Cancer 19 (2), 61. Feb 2019.
[4]. JB Haanen et al. Cell 175 (7), 1720-1722. 2018.
[5]. MC Mingari et al. Trends Immunol 40 (2), 83-85. Feb 2019.
