读书岛第35期活动内容摘要
读书岛第35期活动内容摘要
2019年7月6日下午
浙江图书馆文澜演讲厅
（根据录音整理，已经本人审阅）
分享嘉宾：本书作者梁贵柏
（美国威斯康星大学麦迪逊分校化学博士、
偕怡制药联合创始人兼首席科学家）
记录整理：孙斌
文字编辑：劳月
劳月：欢迎大家来到读书岛！今天下午非常荣幸，我们请到了《新药的故事》作者梁贵柏博士，还有译林出版社上海出版中心主任王笑红女士、本书的责任编辑王心悦小姐。让我们用热烈的掌声向各位嘉宾表示热烈欢迎！
接下来有请梁贵柏博士为我们分享新药研制背后那些不为人所知的故事。
梁贵柏：今天非常荣幸，感谢译林出版社，感谢浙江图书馆，尤其是劳月老师组织这么一个我觉得很有意义的活动。非常高兴有机会到杭州来，我是半个杭州人，我外婆家就在杭州的菜市桥，我妈妈是在杭州长大的，所以我对杭州挺有感情，也很愿意到杭州来跟大家聊我出版的这本新书。
如今，中国老百姓比以往任何一个时期，跟世界上的新药离得那么近。从一个先进国家来讲，比如说在美国，世界上医药最先进的国家，50岁以上的人群，每天都要吃药的人，大家猜猜看占百分之多少？占75%。75%的人里头还有80%是要吃一种以上的药，而要吃4种药的已经占一半人了。这里头有没有过度用药的情况？肯定有。那么你要是统计70岁以上的人群，每天都要吃药的人大概要占90%以上。
所以，我们每个人一生总要生病，没有生病的人是不存在的。生了病就要吃药，所以我有兴趣写这本书，让大家了解药，了解新药。中国实行医保以后，中国人现在可以吃上世界上最新的药，这是一件很令人欣慰的事情，对大家的健康是很有好处的。我希望通过我的书让大家对新药有一点最基本的了解，因为科普读物不可能讲得太深。书里有几个化学结构，但是不多，并且这几个化学结构也不是用来考你们的化学知识的，只是给你们看一下这里头区别的大和小，里面有些什么东西。所以看懂应该没有什么问题。
对于新药研发，我觉得还有很多误区，或者说叫盲区。我们拿到手里这片药片，吃下去以后血压就降下来了。为什么这么小的一片药片能降血压？这个药片是从哪里来的？从科普的角度讲，要让大家都想明白，这也不是一件容易的事情，是要读到博士学位才有可能。但有很多东西我们是已经明白的。比如我刚才讲的降血压的药物，最早的科学发现，是基于对蛇毒的研究。蛇毒的毒性表现在两个方面，一个是血液毒，一个是神经毒。血液毒很有意思，被蛇咬了人要出血，蛇毒对凝血机制产生毒性。通过研究我们发现，这个毒素对血管的收缩有影响。在地球上，人类是晚到的，我们来是抢别的生物的地盘的。细菌和病毒，它们才是这个星球上古老的居民。我们来了以后扰乱了别的物种的生活，所以它们要跟我们过不去，对不对？人和自然如何平衡，这是一个很有讲究也很值得研究的问题。蛇和人之间，就是这样一种关系，蛇毒是为了它的生存。我们通过研究发现，蛇毒对血管的收缩有影响。血管的收缩能力，是人维持正常生理状态的一个很重要的因素，人必须通过血管的收缩维持一定的血压。维持血压，保证你的血有氧气供应，这样人才能正常生活。
这里我想讲一点，大家在说药的时候，经常会说到一个治标不治本的话题。这实际上是个伪命题。我们可以把病分成两类，一种叫外源性，就是感染性疾病，这时所有的药就是要灭菌杀毒除虫，这就是治本。没有治标不治本的问题，这就是在治本。还有一些是内源性的病，比如因为经常喝酒，血压高了。是不是不喝酒了，血压就回去了？基本上是回不去的。癌细胞也是这样。抽烟引起肺癌，是不是不抽烟了，癌细胞就消失了呢？消失不掉。所以所谓的本，你是回不去的，因为疾病已经对你的身体造成了永久性的破坏。对癌症来讲就是要杀癌细胞。我们现在做了这么多抗癌的药物，都是为了要杀癌细胞。你说它是治标还是治本？在很多情况下，你可以说它治标不治本。但所谓的治本在很多情况下就意味着返老还童，这是不可能做到的。不可能回到你五年前的状态，你没有癌症的状态。我把你癌症治好了，你也回不到五年前的状态，你没有癌症时的状态。所以，本是在不断变化的一个本。治标与治本，远比大家想象的要复杂得多。
我们再回过去说到降血压，高血压是常见病，它主要的病变实际上就是人在老化的过程当中，血管的弹性变差了，而人的身体里又有一个很重要的机制来维持你的血管的收缩能力，维持一定的血压。在这种情况下，你血压就会偏高。这个时候你要治本，怎么治？你说我要让血管再恢复弹性，那是不太可能的。在这种情况下，我们能做的就是把你血压调控的平衡点拨动一下，把这个平衡点的收缩，往少的地方移动一些，达到新的平衡，这时你的血压就降低了。
血压降低以后，因为血压高而引起的对你健康不利的影响就没有了，比如心梗的风险。我们只要把血压降下来，心梗的风险也就跟着降下来了。这时你说我是治标还是治本？所以说西药治标不治本实际上是说不通的，或者说实际情况要复杂得多。
有人说制药公司有没有这种情况——故意不做可以把人治好的药，而做一个治不好病，却要吃一辈子的药，这样可以赚钱。从商业的角度来讲，也是不成立的。你想想看，你的前提是他知道可以做出把你治好的药，而故意不做，对不对？要不知道就没有这个问题了，本来他病也治不好。他如果知道了不做，对不起那我来做，他就没生意了，他就挣不到钱了。所以如果能挣到钱，一定有人会去挣，绝对不会出现大家都联手不把病治好，就把这个病放着，慢慢让病人吃药的情况。在商业运作的社会里面，它是不可能持续的，一定会有人把能做的药做出来。
最能说明问题的例子，就是我在书里提到的治疗丙型肝炎的药物。第一代的药物出来，它的治愈率在60%——70%。卖了不到一年，治愈率90%的二代药就出来了，前面那个药就下架了，卖不动，没人去买。就是说有人可以做得比你更好，他一定会去做。又没过多少年，治愈率99%的三代药出来了，前面90%治愈率的二代药又不行了。所以说，能够把你的病治好，能做出更好的药，就一定会有人去做。前提条件是要做得出来。如果做不出来，像癌症，那是没办法，而不是说我们知道癌症怎么治，先出一个治愈率30%的药，等着给你慢慢治，完了以后我过五年再出一个50%的药。不是这么回事，不可能。从商业上讲这个事是绝对说不通的。
关于高血压的问题，再讲一点，制药是一个工业，是一个商业。药厂要赚钱，才能活下去，要盈利，这是天经地义的事情。在现在的商业世界里头，是到哪都可以放在台面上讲的。现在把那些所谓的做假药的，骗人的归于另一类，这是属于违法乱纪的事情。仅仅从企业利益最大化考虑，而不考虑患者利益的情况会不会发生？肯定会有。商人首先考虑的就是利益最大化，而不是考虑患者的利益最大化，那么两者之间会有一些博弈。我们社会的很多机制就在平衡这个事情。
我给大家举个例子，肥胖病如何定义？多少胖算病？重一斤就是病，少一斤就不是病吗？说不说得通？有没有道理？很有道理。就是说我们现在怎么定义肥胖病，本身标准还一直在不断进化当中。现在用的比较多的一个叫体重指数，这个非常简单。假如把肥胖指数定义在30。那么30.5就是病人，29.5就不是病人。它定义的是你肥胖引起的并发症。肥胖的人比较容易得糖尿病，比较容易得高血压，带来各种各样健康上的风险。
你治疗这些病人，因为他没有控制好体重，带来各种其他的医疗费用给社会造成的负担。把肥胖定为一种病，把他的体重降下来，而减少后面那些其他的治疗负担，这里头是有平衡的。在什么情况下治疗肥胖病投入的资源比较多，而后面的资源比较少，需要有个平衡点。在这一点上，从医药公司来讲，就要把肥胖病定义得越低越好，最好每个人都是肥胖病，每个人都要吃药。但保险公司说不对，你得定义得高一点，因为你一旦病了，我就要付钱了。那么要把指标上移到什么程度呢？上移到花在因为肥胖引起的其他疾病的治疗费用和治疗肥胖的费用差不多相当的位置。也许是一个非常人为的定义肥胖症的数字，实际上它是有大数据支持的。
好吧，我今天先从这几个角度跟大家大致介绍一下我们做药里头有些什么样的讲究。然后看看大家有什么问题。
互动环节
读者提问：我们都知道西药会带来一些副作用，制药的过程中对这块是怎么来考虑的？不知道副作用方面是不是也有一个平衡点？
梁贵柏：这个问题问得很好，吃药有副作用！我们在做新药研发的时候，这是要考虑的第一个问题。每种药都有副作用。这句话千真万确，叫是药三分毒。它到底是三分还是两分还是四分，咱们可以再商量，但一定是有毒的。为什么有毒？我们做动物实验的时候，要往上提高用药的剂量，一直做到它有毒为止。没有看到毒性我们就不停下来。所以任何一种药都有毒。
药物试验时，给小老鼠喂药，从1毫克2毫克10毫克100毫克一直加上去，加到1000毫克小老鼠发生问题了，拉稀了，这就是毒副作用。这部分工作是毒理评价组做的，他们专门研究这个。然后，我们要看这个药起效的时候是多少剂量？比如起效的剂量是10毫克。那么1000÷10是100倍，这就是说药的安全窗口有100倍。拉稀是比较轻的副作用，有些严重的副作用，可能导致死亡。安全窗口必须要非常保险才有可能。所以医生配药时，一定要说清楚，你一天不能超过两片，超过两片，就可能会出问题。当然安全系数还是非常大的，这个安全窗口就是我们制药企业考虑的平衡点。
每一种药都要测试他是不是会引发癌症，在12个月到18个月的时间内。有了癌症，就和不用药的那组比较，癌症的发病率比如说提高了10%。那我问问大家，你们谁还愿意吃这个药？如果说我给你吃一种每天吃1片的药，但我告诉你如果每天吃10片的话，你得癌症的比例增加10%。你认为这个药安全吗？我听到大部分人说最好还是不要碰。
情况是在不断变化。要根据具体情况我们才可以做具体的判断。新药的安全窗口实际上不会无限大，总会考虑到一定的实际情况。如果是减肥药，致癌比例升高一点点就不可能批准你用。因为肥胖本身不是一个致命的病。但要是得了艾滋病，吃药一年以后致癌比例升高10%，大部分的病人就会说大概问题不大，我吃几个月的疗程就停了。我们在制药企业有一套行规，明确告诉你用药在这个情况下是安全的。
读者提问：HPV疫苗，它在国外推广时间和在国内推广时间为什么距离会那么久？
梁贵柏：刚才开场白的时候，我就讲，中国的老百姓跟世界上新药的距离从来没有那么近过。第一代HPV疫苗为了在中国上市，花了差不多10年的时间。改革开放以来，中国的药监政策有了巨大的改变。现在一些重要的新药在国内上市大概就十几个月，一般在一到两年之间。中国的药品市场正在不断跟国际接轨，越来越开放，比如说宫颈癌的9价疫苗进入中国市场就非常快，其实不到1个月就进来了。现在肯定是越来越快的。
读者提问：我是一个患者家属，家人得了癌症。那些特效药都自费，比较贵，而且从正常渠道买不到。如果我们自己到国外去买，会不会便宜一点？会不会有什么政策上的限制？合不合法？
梁贵柏：我非常理解你这个问题，但是我觉得我不是回答这个问题最合适的人选。因为我是做研发的，你的问题更多地牵涉到国家政策问题，还有法律问题。我国如今转型与国际接轨，进入专利药物保护的大家庭里，那么就要遵守现行的规则，按照各国不同的购买力来确定实际的药价。
劳月：刚才讨论的药价问题是一个现实。我要介绍一下这本书里讲到的乙肝疫苗的引进过程。当时默沙东和中国的有关方面做了个谈判。中国方面要求引进完整的生产线和生产技术。而当时默沙东认为还是要自己来生产。最后默沙东做了很大的退让，按照中国政府的要求，以一次性成本价格转让全套生产线和技术，在北京和深圳做了两条当时全世界最大的乙肝疫苗生产线。所以我同意梁博士刚才的看法，随着中国改革开放的深入，应该有这样一个过程。不光是药品的引进，所有的先进技术引进都有这样的过程。国家与国家之间的利益博弈，还有知识产权方面的问题，都影响到新药的引进和定价。这就是一个过程，也并不是新药独有的过程，药物开发者和我们患者都无法左右。
读者提问：在淘宝上看到评论说您的书最精彩的是第四章，有一个关键词叫分子靶向，您能不能谈一下您这方面的主要经历或者心得？
梁贵柏：说实在的，他说第四章是最精彩的，我有点意外。这一章讲的是所谓“未知的未知”和“已知的未知”。我们是去挖金矿或者煤矿的，结果发现了一个古墓，里头有很多宝藏。那么这个古墓就是未知的未知，金矿或者煤矿就是已知的未知。
二战结束以后的五六十年里头，新药研发都是确定靶向再去研究。从二战以后，现代制药工业没有不靶向的，都是靶向。但是当时找的靶子还不是很精准，经常会出现你打中了靶子，什么也没有发生的情况。我打中了靶子，血压应该降下来，结果我们发现打中了靶子，血压没有降下来，别的东西升起来了。这就叫黑天鹅现象，科研人员要做有准备之人。在加勒比海的多米尼加，有很多热带丛林，与世隔绝，有个小女孩急病送到城市里开刀，医生打开腹腔一看，发现是个男孩。这条花边新闻引起了两个教授的关注，他们到那个部落里去一调查，发现部落里有一个特点，很多小女孩到发育以后变成男人，可以结婚，可以生育。经过研究，发现他们身体里缺少一种酶，一种蛋白质，出生的时候，外部性征是女孩，男性性器官的发育很慢，一直到青春期，雄性激素开始大量分泌，男性生殖系统才开始发育。再进一步研究发现，这些男人到老年时，前列腺不肥大，不秃顶。所以就有了第四章说到的保列治和保发止这两种药。这说明，机遇垂青有准备之人。
读者提问：我想问一个关于您刚提到的高血压的问题，家里有老人，有点高血压，怎么来看待这个疾病？包括服药、饮食等方面，有些什么建议。
梁贵柏：我先声明一下，我自己不是医生，我没有处方权。你家里那个病人，我也不了解他的病史，所以我不应该也不能给出具体的吃药的建议，这是不负责任的。高血压是我们制药行业研究的比较透彻的一个生物循环或者叫生物调控体系。在它的调控血压的各个环节里头，几乎每个环节都有药。那么某一个具体的病人，到底是哪一个环节出了问题，就是个诊断学的问题，我没法判断。高血压的控制，现在还是比较容易做到的。我能给你的建议，就是不要放弃。高血压有很多不同的药，即使医疗诊断不能判断出是哪个环节出了问题，那也可以一个一个去试，应该可以找到适合你家人用的药。只要你控制住了血压，那么由于高血压引起的一些相关性的疾病的风险就会大大降低，所以我跟你讲要有信心，不要放弃，我们现在控制血压的方法还是比较多的。
读者提问：我属于70%经常吃药的那部分人，问两个非常通俗的问题。现在药瓶子的包装说明书越来越长，专业术语一套一套。我不知道这个说明书应该给医院看，医生看，还是给我们病人看？第二个问题，说明书上的偶有、无有、特有、常有，这样的词汇很常见。我们病人究竟应该怎么看待这些词汇，怎么看待药品的副作用问题？
梁贵柏：这是非常实际的问题，我先说这个说明书。说明书是写给律师看的，不是写给你看也不是写给我看的。我基本不看这个说明书，因为我都知道。你们也不用看说明书，因为你看了也没用，但一旦要打起官司来，说明书就有作用，我还得看律师。这是一点。
第二点关于说明书里面的用词，所谓的偶有、常有、无有这些东西，我不知道跟翻译是不是有关系。我自己基本不看说明书，所以我很难判断为什么这么写。但一般来说，药品治病一定有一个效率问题，它不可能是100%的，不会对所有的人都有效。像癌症，10个病人吃药，有3个病人有效，已经是不错的药物了。所以这个时候用常有还是偶有就关系很大了。
从做科研的角度来讲，科学文献里面，一般告诉你百分之几。比如癌症药物的响应率是30%，6个月到1年的存活率是百分之十点几，这个就很精确。这个百分比也是一个大概的概念。我同意你的观点，偶有、常有、无有这些词应该尽量少用，应该用的比较精确一点。只要做过正式的临床试验，有效率的数字百分比都是有的。
读者提问：我有个问题，生物治疗就是吃药，它是一种恢复健康的方法。现在医院里还有一种物理疗法，化学疗法。您认为药片和其他疗法比较，它的优势在哪里？
梁贵柏：我们治病肯定不光是吃药，还有化学和物理的介入方法，比如说手术就是一个典型的物理介入。一般来说，吃药的好处就是方便，而且便宜。激光疗法你不可能在家里做，大部分的手术也没办法在家里做，小医院有的都没法做，要去大医院做，费用都很高。
吃药最大的优势就是它简单，而且便宜。所以我要用一句话回答你，吃药是最经济最方便患者依从性最高的治病方式。
我们制药厂要花很大的力气做一天一片的药物。因为大家通过长期的数据积累发现，一天一片的药物的依从性是最好的。一天吃3片或者两天吃一片都容易忘，只有一天一片最好。这都是为了保证患者的依从性，想了很多办法来方便患者。
读者提问：有个问题，药片的24小时缓释是一种什么概念？如何实现药物有规律的缓释？
梁贵柏：今天我有一个前同事陈进华博士也来给我捧场。陈博士替我回答一个怎么样？
陈进华：药要达到一定的浓度才有效果，但如果药的浓度太高了，它也会产生毒副作用。所以最好能够把它控制到一定的时间范围。如果你吃下去，马上就吸收了，它就形成一个很高的浓度，可能会远远超过达到效果的那个水平，也可能接近或者超过有毒性的范围。所以最好通过一些方法让药物比较慢的进入人体的系统，用一些包膜或者说压紧的方法来控制药品在血液里面的浓度。比如说高血压患者早上起来血压比较高，此时吃药的话，要花一段时间才能达到效果。后来有人做了一种药物，它能够做到药效吸收保持均匀，刚吃下去时在血液里面浓度达到这个值，可以控制血压，早上醒来时，血液浓度还是保持一个能够起效果的值。缓释可以有各种各样的方法，比如说口服药物可以包一层膜，注射液可以做成一个个小颗粒，一个星期还能保持效果，还有血液浓度。
梁贵柏：谢谢陈博士给大家很好的回答。我再做一个更直观的回答。大家都用过冰糖和绵白糖，绵白糖就是速效，冰糖就是缓释。很容易理解，对不对？道理都是一样的。速效救心丸必须立马要起作用，否则就晚了。有些病像糖尿病血糖控制，我们就把它做成冰糖，放到绿豆汤里慢慢融化。
读者提问：国外最先进的医药研发公司具有领先地位。他们会不会利用他们的领先优势，垄断这个市场？是不是在牟取暴利？
梁贵柏：这个问题比较难回答，药品价格，在发达国家也是一个热门话题。我觉得药品也许跟其他的东西还不太一样。因为药物是用专利来保护的。专利保护实际上就是一种垄断。比如降血糖的西格列汀，这一类药已批的一共是6个，默沙东的西格列汀是第一个上市的。上市的时候，它是不是可以随便开价？答案是否定的。是不可能的。就是说他有一套制衡的方法。因为是第一个研发出来，很多病人急需用这个药，所以它的价格可以定得比后续的药高一些。这是肯定的。其实药厂挣钱，主要不是靠卖药挣钱，而是靠专利挣钱。这个才是挣钱的东西。一方面你要鼓励创新，有新的疾病出现，有人会去做这个药，因为他知道做这个药可以拿到足够多的回报。如果没有回报，他不会去做这个药。这是一个生态系统，可以维持足够多的创新。就像丙型肝炎是30年前才发现的一种新的疾病，因为有足够多的投入，30年不到搞定了，现在治愈率高达99.8%，在美国感染率是零。再过两年这个病就没了。
保持住这么一个高风险高利润高投入的状态，对我们整个人类健康的大层面来讲是有好处的。药价如何合理控制，每个国家的支付系统如何依靠社保承担并平衡药价，这是一个很重要的问题。
读者提问：未来20年生物医药可能会是什么个情况？
梁贵柏：我在这本书里的后记写了，药物研究发展的方向一定是老年退行性疾病。老龄化的程度越来越大，你的本就是不断在退化。如果你的脑子先老去了，我们就叫他痴呆症。你的心脏先老去了，我们就叫他心衰。你的骨头先老去了，我们就叫它骨质疏松症，或者是关节炎。这都是老龄化带来的问题。
这些问题如何解决？如何让老年人生活质量能够过得好，过有尊严的生活？限制我们长寿的主要疾病肯定会成为研究的热点。我们解决了这些问题，人的平均寿命会往前推一步，以后还会出现新的问题。我觉得我们制药界或者整个生命科学研究一定会向这个方向发展。发展到什么程度？我很难预测，但是我觉得比我们每个人想象都要快。
读者提问：什么是免疫系统治疗？自己的血清是不是可以治疗自己的疾病？
梁贵柏：免疫学是一门很复杂的学说。通俗地打个比方的话，免疫系统就是你的国防部，你的防卫系统。没有一个很强大的防卫系统，我们这个物种就活不到今天。但是免疫系统也有漏洞，相当一部分癌症，就是偶然地逃过了人体免疫系统的监测，形成了病变。免疫治疗通俗的说法就是让你的免疫系统重新分清敌友。原来它认为这个癌细胞就是你身体的一部分，不管了。那么我们现在有办法让他重新再分清敌友，把癌细胞贴上一个标签，让免疫系统把它清除出去。
你的第二个问题是血清。血清本身不治病，但血清里头含有很多的免疫蛋白，可以用于治疗。比如治疗毒蛇咬伤现在最有效的就是抗血清。我们把小剂量的蛇毒打到一个牲口，一般来说比人要大的牲口，比如像马身上，马就会产生反应，就会中毒，但是马比较大，蛇毒的量不够，所以马死不了。此时马的免疫系统会产生一些抵抗蛇毒的免疫蛋白。这些免疫蛋白对抗蛇毒是很有效的。我们把这匹马的血抽出来，处理好血清，就可以用来急救蛇伤病人。这就是血清在治病当中的一些应用。
读者提问：您怎么看待癌症的治疗？
梁贵柏：先说杀癌细胞。你要是留心一下的话，杀死癌细胞是很容易的事情，问题是杀死癌细胞的同时又不能杀死你的正常细胞，这个是我们在研究的问题。不是杀不死癌细胞，癌细胞是杀得死，但杀死癌细胞同时也杀死你的正常细胞，这就是个大问题。谈癌色变的日子应该正在离我们远去。很多癌症现在的治愈率已经相当高了。比如说女性的宫颈癌是可以预防的，预防率可以达到99%。肠癌直肠癌也基本上是可以预防的。黑色素瘤以前是死亡率很高的疾病，现在的治愈率非常高了。格列卫这样治疗白血病的药效果也是非常好的。
所以，我们不要把癌症作为一种绝症来看。癌症是许多种不同的病。不同的癌症，如果当同一种癌症来治，你当然治不好。我觉得10年以后还会有很多癌症，我们是没有办法的。因为癌症的不同种类太多，但大部分癌症我觉得跟其他一些慢性病应该差不太多了。
劳月：今天的提问就到这里，非常感谢大家来参加今天的读书岛活动。感谢梁贵柏博士和译林出版社王笑红女士、王心悦小姐专程从上海赶来为我们做了一个很好的分享，让我们学到了很多关于医药的知识。
我们读书岛的理念之一就是多角度地来看一本书。今天梁博士的分享，是他个人的观点，然后我们每一个人从自己的角度出发来讨论，我认为这就是科学本来的一个精神。我们每一个人都可以有不同的看法。读书岛就是提供一个空间，让大家平等地来讨论，谁都不去否定谁。我们可以去说服谁，但一定不要轻易去否定谁，这样的自由讨论就非常好。我们以后还会继续开展这样的自由平等的讨论，欢迎书友们踊跃参加！