吕农华教授：2020幽门螺杆菌诊治领域的最新进展
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）发现至今已近40年，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的关系已得到了大量的研究证实。我国Hp感染共识的相继发表及解读，提高了临床医生对Hp感染相关疾病危害的认知,规范了临床医生对Hp感染的诊治。然而，Hp临床诊治中仍存诸多问题，例如Hp再感染率为多少？根除Hp可降低多少胃癌风险？如何利用人工智能技术在内镜下诊断Hp感染？大剂量二联疗法或伏诺拉生疗法根除Hp的疗效如何？本文将结合2020年发表的研究对上述问题进行一一阐述及总结，以利于读者能及时掌握该领域的研究成果，进一步指导及规范Hp感染的临床诊治。
作者：南昌大学第一附属医院消化内科 胡奕 吕农华
吕农华教授
Hp再感染相关研究进展
2020年3月，《Hp再感染的长期随访及其风险因素：一项大样本、多中心的开放队列观察性研究》（Long-term follow-up of Helicobacter pylori reinfection and it's risk factors after initial eradication: a large-scale multicentre, prospective open cohort, observational study）发表于《新生微生物和感染》[Emerg Microbes Infect 2020，9 （1）: 548]杂志。该项研究提出我国Hp年再感染率低（1.5%），特定民族、教育程度、胃癌家族史或居住地地理位置为Hp再感染的危险因素。
我国为Hp感染的高发地区，临床医生及广大患者在根除Hp的同时仍存在以下担忧：Hp的复发率为多少？何种人群为复发高危人群？Hp的复发包括再燃及再感染，前者主要因根除方案的疗效差，导致Hp未能成功根除；后者为成功根除Hp后再次出现的感染。笔者于2017年对全球132项Hp再感染研究共计53934人年进行了荟萃分析，结果显示平均Hp年再感染率为3.1%，且与人类发展指数、基础卫生条件等相关。其中，我国3项研究（均来自区域性的研究结果）纳入此项荟萃分析，我国的Hp年复发率仅为2.2%。但尚缺乏基于全国范围的Hp再感染率研究。2020年3月，由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组牵头开展了一项历时6年的大样本、多中心的Hp再感染开放队列观察性研究发表在Emerg Microbes Infect。该项研究共纳入我国15个省份、18个临床中心的5193例患者，随访人年达5910。与前期循证医学证据相一致，我国的年再感染率低（1.5%）。其中，少数民族再感染风险大于汉族；低教育文化程度再感染风险高；有胃癌家族史的再感染风险高；以华北为参照，西部和中部再感染风险大于华北，其他地区无差异。因此，Hp根除后再感染不应成为我国影响根除治疗的原因。
减少Hp根除后再燃，关键要规范治疗。应该以我国第五次Hp感染处理共识中推荐的铋剂四联方案为目前Hp根除治疗的一线治疗方案，尽可能选择敏感抗生素组合，提高首次Hp根除率。基层医院Hp首次治疗失败后建议患者转诊至省市级Hp专病门诊进一步治疗。此外，根除治疗后要进行规范检测与评估，准确掌握Hp感染检测的时机及治疗后的评估时机，避免检测假阴性的产生。降低Hp根除后再感染，则重点在预防。我国Hp感染传播的途径主要是口-口传播，因此要提高公众对Hp感染的认识，提倡“公筷公勺”和“分餐制”，养成良好的卫生习惯，降低口-口传播的风险。同时要重视Hp感染预防的家庭管理，特别是有胃癌家族史的家庭、胃癌高风险的个体及有健康需求的家庭。根除一例Hp，消灭一个致癌原，减少一个传染源。
根除Hp预防胃癌相关研究进展
2020年8月，《大规模根除幽门螺杆菌降低胃癌发病率和死亡率：一项马祖岛长期队列研究》（Mass eradication of Helicobacter pylori to reduce gastric cancer incidence and mortality: a long-term cohort study on Matsu Islands）发表于《肠道》[Gut 2021 ，70（2）:243]。该项研究提出大规模根除Hp可降低胃癌的发生率及死亡率，且不会提高根除后不良后果的风险。
2020年11月，《根除Hp预防胃癌：系统综述与荟萃分析》（Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis）发表于《肠道》[Gut 2020 ，69（12）：2113]。该项研究为根除Hp降低胃癌风险提供了循证医学证据。
早在1994年，世界卫生组织已将Hp列为Ⅰ类致癌因子。Hp与胃癌的关系以及根除Hp可预防胃癌已得到大量研究证实，Maastricht Ⅳ共识明确提出Hp为胃癌最可控的危险因素。1995年，游伟程教授课题组在我国山东临朐县胃癌高发区针对胃癌发生的危险因素，开展了根除Hp、补充维生素及服用大蒜素以阻滞胃癌癌前病变的多因素干预研究。通过对干预人群长达15年的随访，发现根除Hp能降低39%的胃癌发病率，长达22.3年的随访结果提示胃癌风险可进一步降低达52%。而新近发表的来自中国马祖岛（胃癌高发区）的长期队列研究结果为根除Hp预防胃癌再添新证据。该研究纳入中国马祖岛≥30岁且在人口登记处登记的Hp感染人群。对Hp阳性患者予以根除治疗，项目起始于2004年，随访至2016-2018年，两个主要观察终点为胃癌的发病率及死亡率。大规模根除政策的实施使当地的Hp感染率由64.2%降至15.0%，Hp年再感染率低于1%。2018年的萎缩性胃炎比例较2004年降低40%（55.9% vs. 15.9%），肠上皮化生的比例下降10%（31.7% vs. 21.4%）。根除Hp可降低53%的胃癌风险，预期2025年该风险可进一步降低达68%。此外，根除Hp可降低25%的胃癌死亡率，预期2025年该风险可进一步降低达39%。大规模根除Hp的同时并未观察到食管癌及结肠癌发生率的变化，Hp耐药谱也未发生明显改变。该项研究通过大规模筛查和根除Hp，使Hp感染率、癌前病变和胃癌发生率显著下降，且不增加其他不良后果的风险。延长随访时间，胃癌的死亡率也将显著降低。
随着来自不同地区的高质量、大样本的根除Hp预防胃癌的研究日渐增多，Alexander教授等对根除Hp预防胃癌研究做了更新的系统综述与荟萃分析。共计10项随机对照研究（8323例健康者及1841例早癌患者）纳入分析，在4206名接受根除Hp治疗的健康受试者中，有68人（1.6%）发生胃癌；而在4117名接受安慰剂或不接受治疗的受试者中，有125人（3.0%）发生胃癌，相对危险度为0.54，即根除Hp可降低健康受试者的胃癌风险达46%。在910名随机接受根除Hp治疗的早期胃癌切除术后患者中，有41例（4.5%）发生胃癌；而在931名接受安慰剂或不接受治疗的早期胃癌切除术后患者中，有87例（9.3%）发生胃癌，相对危险度为0.49，即根除Hp可降低早期胃癌切除术后患者的胃癌风险达51%。3154名接受根除Hp治疗的健康受试者中有36人（1.1%）死于胃癌，而安慰剂组3147名受试者中有59人（1.9%）死于胃癌，根除Hp可降低39%的胃癌死亡率。该项研究为根除Hp预防胃癌提供了重要的循证医学证据。根除Hp使胃癌成为一种可以预防的疾病。
人工智能技术诊断Hp感染的研究进展
2020年9月，《人工智能技术预测内镜图片的Hp感染：诊断准确性的系统综述与荟萃分析》（Artificial Intelligence for the Prediction of Helicobacter Pylori Infection in Endoscopic Images: Systematic Review and Meta-Analysis Of Diagnostic Test Accuracy）发表于《医学互联网研究杂志》[J Med Internet Res 2020，22（9）：e21983]。该项研究提出人工智能算法为内镜下诊断Hp感染的一种可靠方法。
人工智能（AI）的出现和发展使其在医学中的应用日益广泛。该技术在内窥镜检查中已显示出其诊断性能，例如在结肠镜检查期间对结肠息肉的检测等。内镜下Hp阴性的征象包括集合静脉的规则排列，胃底腺息肉，陈旧性出血斑附着，胃窦与胃体线条状（脊状）发红等，而Hp感染的征象包括点状发红、弥漫性发红、黏膜肿胀等，Hp根除后的征象包括地图状发红等。是否可利用AI技术协助内镜医师在内镜下实时诊断Hp感染，减少内镜医师的检查盲区和病变漏诊，并进一步提高内镜下Hp感染的诊断率？
Chang教授对该领域的文章做了一项系统评价旨在评估AI在内镜下诊断Hp感染的准确性。共纳入8项研究1719名患者（385例Hp感染患者及1334名健康人群），AI在内镜下诊断Hp感染的敏感性、特异性及曲线下面积分别为0.87、0.86及0.92。利用AI技术区分Hp阴性及Hp根除后图像的准确性可达82%。但需要注意的是，当前的研究均来自亚洲，且为单中心，缺乏外部的验证。此外，纳入的Hp根除后的图像较少。日后还需要来自不同地区的多中心、大样本的研究证实AI在诊断Hp感染中的准确性，以及如何有效区别Hp阴性、Hp阳性及Hp根除后的内镜图片。
大剂量二联疗法及伏诺拉生疗法根除Hp的相关研究进展
2020年8月，《PPI-阿莫西林二联疗法根除Hp：一项更新的系统综述与荟萃分析》（PPI-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori infection: An update based on a systematic review and meta-analysis）发表于《螺杆菌》[Helicobacter 2020，25（4）：e12692]。该项研究提出与当前指南推荐的根除方案相比，大剂量二联疗法与之具有相似的疗效及依从性，且副反应少。
2020年10月，《阿莫西林-伏诺拉生二联疗法对Hp感染初治的日本中学生的临床影响》（Clinical impact of vonoprazan-based dual therapy with amoxicillin for H. pylori infection in a treatment-naïve cohort of junior high school students in Japan）发表于《胃肠病学杂志》[J Gastroenterol 2020，55（10）：969]。该项研究提出在日本Hp感染初治的中学生中，阿莫西林-伏诺拉生二联疗法的疗效与三联疗法相当，且副反应较后者少。
大剂量二联疗法的定义为：阿莫西林（≥2g/天，通常为1g，2次/天或750mg， 4次/天）与PPI（频率大于2次/天）应用14天。
该疗法根除Hp成功的关键在于:
（1）因剂量的增大使得一天之内阿莫西林的浓度大于最小抑菌浓度；
（2）PPI的剂量翻倍应用保持胃内的高pH值；
（3）方案的疗程延长至14天。
Lu教授等利用循证医学方法评价了大剂量二联疗法根除Hp的疗效。该12项研究共纳入2249名患者。结果提示大剂量二联疗法与当前指南推荐的根除方案的疗效及依从性相当（ITT分析：83.2% vs 85.3%, PP分析：87.5% vs 90.1%, 依从性：94.3% vs 93.5%）。且因药物的减少，不良反应的发生率明显低于后者（12.9% vs 28.0%）。全球阿莫西林的耐药率较低，如当地Hp耐药谱无法获得，大剂量二联方案可作为根除方案的选择之一。值得注意的是，该项综述纳入的研究大部分来自亚洲且缺少盲法，在不同人群中阿莫西林及PPI应用的剂量及频率可能不尽相同。因大剂量二联疗法每天服用药物的频率增加，如何优化药物服用方式进而提高患者的依从性也是日后需要考虑的问题。
伏诺拉生为一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有抑酸强、起效快、作用久等优势，可有效提高酸相关抗生素（阿莫西林、克拉霉素等）的杀菌能力进而提高Hp根除率。自2014年在日本上市后成功应用于一线、二线根除Hp治疗中。2017年，一项纳入10项研究共计10644名患者的荟萃分析显示，伏诺拉生三联疗法的疗效达87.9%，显著高于传统PPI三联方案的疗效（72.8%），根除率提高了15%。Hp根除方案疗效的提高均来源于耐药菌株中根除率的提高。2018年，一项纳入5项目研究共计1599名患者的荟萃分析进一步揭示伏诺拉生疗法在克拉霉素耐药菌株中的疗效，结果显示该方案在耐药菌株中的根除率仍然>80%，显著高于传统PPI三联疗法（40%），根除率提高了40%以上。
Gotoda等进一步在日本中学生中评估伏诺拉生二联疗法是否可达到与三联疗法同样的疗效，并观察是否可因为减少抗生素的使用降低不良反应的发生。各有60和161名患者接受二联和三联疗法根除Hp。结果显示，伏诺拉生二联疗法的根除率大于85%，不亚于三联疗法的疗效。且仅有10%的患者出现不良反应，低于三联疗法的不良反应发生率（19.8%）。该项研究在日本人群中证实了伏诺拉生二联疗法可高效根除Hp并可减少不良反应的发生。但目前伏诺拉生二联疗法的研究较少且均来自单中心、样本量少。在临床实践过程中，还存在诸多问题需进一步探究：我国伏诺拉生疗法的疗效、安全性及不良反应如何？伏诺拉生起效快、抑酸强、作用持久，在我国应用时根除疗程是否可以缩短？抗生素的剂量及频率是否可以优化？强大的抑酸能力是否可对胃肠道微生态产生影响及是否可恢复？诸如上述问题均需日后在我国进一步研究证实。
Hp诊治领域的问题及未来
当今全球Hp诊治领域的面临的难题仍然是耐药形势严峻。我国第五次Hp共识推荐的铋剂四联根除方案是当前根除治疗的基础，规范Hp感染的检测，提高首次Hp根除率、减少耐药的产生，不断探索高效、安全的Hp根除新方案，是我国应对Hp耐药的重要措施。我国是胃癌发病率和Hp感染率双高的国家，Hp感染与胃癌的关系以及根除Hp可预防胃癌已有充分的循证医学证据。因此，我们必须统一认识，重视胃癌的一级预防。加强科普和健康教育，提高公众对Hp感染危害及根除Hp预防胃癌策略的认知度，在我国根除Hp预防胃癌与戒烟预防肺癌同等重要；筛查和根除Hp可有效降低胃癌发病率，并最终达到消灭胃癌的目标。
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