2021 ASCO火热开展中，四大癌种，六大研究，消化道肿瘤领域精彩继续
万众期待的美国临床肿瘤学会ASCO仍在继续，在大会第一天我们就报道了消化道肿瘤领域的相关研究。而随着研究结果的不断发布，越来越多的新数据被公布。今天，我们就来继续来享受这场“饕餮”盛宴。
肝胆肿瘤
各有突破，局部治疗、系统治疗同样出彩
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肝内肿瘤负荷较重患者，HAIC治疗可能优于索拉非尼
晚期肝细胞癌(HCC)在第一次诊断时常伴有巨大肝肿块和大血管侵犯，而肝外转移较少(77.5% vs. 37.9%)。然而，在IMbrave150、SHARP和Asia-Pacific SHARP的临床试验中，肝外转移的比例分别为63%、53%和68.7%，而大血管浸润仅占38%、36%和36%。
与之前正在进行的探索晚期HCC一线治疗最佳全身药物的III期临床试验不同，本研究主要关注肝内肿瘤负荷较重的人群。260名符合条件的患者被随机分配到HAIC (n = 130)或索拉非尼(n = 132)组。大血管侵犯伴或不伴肝外转移的占82.8%(84.6%和81.1%;P = 0.446)。HAIC组中位肿瘤直径为11.7 cm，索拉非尼组中位肿瘤直径为10.8 cm(P = 0.439)。累及肝脏的肿瘤体积>50%患者比例分别为41.5%和39.4% (P = 0.724)。
研究结果显示，接受HAIC的患者中位总生存期为13.9个月，而接受索拉非尼的患者中位总生存期为8.2个月(P<0.001)。值得注意的是，HAIC组有16例(12.3%/ 130)患者出现肿瘤降期，其中15例(93.8%)接受治愈性手术或消融，最终中位总生存期20.8个月，无进展生存期为16.4个月，1年生存率为93.8%，1年无进展生存率为68.8%。亚组分析显示，伴PVTT的肝癌患者和/或累及肝脏的肿瘤体积>50%患者也可从HAIC治疗中获益，中位OS达10.8个月。
HAIC组正在进行基于全基因组测序的预测性生物标志物分析。本III期随机化研究证明，HAIC在原发性晚期HCC一线治疗中疗效和生存结局优于索拉非尼，提示肝内肿瘤负荷较重的患者，HAIC单独治疗可能优于索拉非尼。
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Nal-IRI + 5-FU/LV或可成为晚期BTC的标准二线治疗
在胆道癌（BTC中，GC进展后还没有全球性的二线治疗方案。虽然ABC-06试验显示mFOLFOX较主动症状控制有临床效益，但仍需进一步研究。NIFTY是一项由研究者发起的、多中心、开放标签、随机的2b期研究，共纳入174名患者，其中，88名接受脂质体伊立替康(nal-IRI)联合氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)治疗，86名接受5-FU/LV组治疗。主要终点未独立审查委员会（BICR）评估的PFS，次要终点为研究者评估的PFS以及OS、ORR和安全性。
在中位随访时间6.1个月时，根据BICR评估的nal-IRI + 5-FU/LV组和5-FU/LV组的中位PFS分别为7.1个月和1.4 个月(HR=0.56 [0.39-0.81]，p=0.0019);研究者评估的平均无生存期(PFS)分别为3.9个月和1.6个月(HR=0.48 [0.34- 0.69]，p<0.0001)。
中位OS分别为8.6个月和5.5个月 (HR=0.68 [0.48-0.98]，p=0.0349)。
BICR评估的ORR分别为14.8%和5.8% (p=0.0684)，而研究者评估的ORR分别为19.3%和2.3% (p=0.0002)。
≥3级不良反应发生率分别为77.3%和31.4%，联合治疗常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少(23.9%)，疲劳(8.0%)，恶心(5.7%)。可以看出，与5-FU/LV相比，Nal-IRI + 5-FU/LV在既往GC进展的BTC患者中PFS和OS显著改善，Nal-IRI + 5-FU/LV应被视为晚期BTC的标准二线治疗。
食管癌、胃/胃食管癌
免疫联合治疗一马当先，多项研究更新数据
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Checkmate-648研究口头报告新数据，获益不受PD-L1表达的限制
CheckMate 648研究是一项比较抗PD-1纳武利尤单抗（nivolumab）+抗CTLA-4伊匹木单抗（ipilimumab）+化疗、纳武利尤单抗+化疗或单独化疗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌的III期临床试验（NCT03143153），发现免疫治疗可以改善食管癌患者生存。
研究纳入了970名晚期先前未经治疗无法切除的晚期复发性或转移性食管鳞状细胞癌患者，分别接受了O药+Y药+化疗、O药+化疗或单独的化疗。独立中央评估比较了所有患者和肿瘤细胞PD-L1 ≥ 1%患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。
在所有随机患者中，O药+化疗组的中位OS为13.2个月，化疗组为10.7个月（HR 0.74, 99.1% CI: 0.58-0.96, p=0.0021）；针对PD-L1表达≥1%的患者，O药+化疗组的获益更为显著，中位OS可达15.4个月，化疗组为9.1个月（HR 0.54; 99.5% CI: 0.37-0.80, p<0.0001），绝对值提升6.3个月。同时，O药+化疗对比单纯化疗同样表现出具有临床意义的ORR提高（全人群：47% vs 27%；PD-L1≥1%人群：53% vs 20%），安全性可接受。患者不论是否表达PD-L1，中位缓解持续时间（DoR）均可达近一年（PD-L1≥1%：11.8个月；所有随机患者：11.1个月），显著优于化疗（分别为5.7和7.1个月）。
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Checkmate-577的扩展疗效和安全性分析
III期临床研究CheckMate -577经预先计划的中期分析后达到主要研究终点无病生存期（DFS）。该研究旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于食管癌及胃食管连接部癌术后患者的治疗效果。
纳武利尤单抗组和安慰剂组的远端复发分别为29%和39%，局部复发为12%和17%。纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位无远处转移生存期分别为28.3个月和17.6个月(HR 0.74)。两组的中位无进展生存期2 【PFS2;从随机分组到后续系统治疗后进展、开始第二次后续系统治疗或死亡(以较早者为准)】分别为未达到（NR） vs 32.1个月(HR 0.77)。纳武利尤单抗和安慰剂治疗期间生活质量较基线改善的趋势相似，治疗后仍保持受益。
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CheckMate-649研究扩展分析：进一步支持该联合方案治疗
CheckMate 649（NCT02872116）研究是迄今最大样本量的全球多中心Ⅲ期随机对照研究，在晚期GC/GEJC/EAC患者一线治疗中评估PD-1单抗为基础的治疗对比单纯化疗，能否进一步改善疗效。其结果已在2020年ESMO年会上进行汇报，作为主要终点，研究在PD-L1 CPS≥5的人群中证实了纳武单抗联合化疗可以延长患者OS时间和PFS时间。不仅如此，今年AACR大会上公布的CheckMate-649中国亚组数据更令人惊艳：中国患者的整体获益与全球人群一致，且获益趋势更为明显，OS获益可达近6个月（15.5个月 vs 9.6个月），为中国晚期胃癌患者带来了迄今为止在Ⅲ期临床研究中的最佳生存获益。
本次扩展分析汇报了所有随机人群的进一步数据。在对1581名随机患者最少12个月的随访中，与化疗相比，NIVO+化疗的OS获益有统计学意义(HR 0.80 [99.3% CI 0.68-0.94;P = 0.0002])；PFS也有改善(HR 0.77 [95% CI 0.68-0.87])。在多个预先确定的亚组中观察到OS获益，与主要人群一致。分别有59% (NIVO+化疗)和44%(化疗)的患者报告了3~4级治疗相关不良事件(TRAEs)。与化疗组相比，NIVO+化疗组患者治疗后症状恶化的风险降低(HR 0.77 [95% CI 0.63 0.95;P = 0.0129)，进一步支持将纳武单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗。
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创新靶向联合免疫，有望拿下晚期胃癌二线治疗
一项II期临床试验旨在评估索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗经铂和氟嘧啶一线化疗后疾病进展的晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的疗效和安全性。截至2020年12月31日，共有21例G/GEJ腺癌患者入选。中位治疗持续时间为3个月（索凡替尼，3个月，特瑞普利单抗，3个月）。
在15例至少接受过一次基线后疗效评估的患者中，根据RECIST v1.1，2例为确认的部分缓解（PR），3例为未证实的PR，6例为疾病稳定（SD），3例为疾病进展（PD），1例未评估。根据irRECIST，5例为PR，7例为SD，2例为PD。确认和未确认的ORR分别为13.3%和33.3%。根据RECIST v1.1，DCR高达73.3%。中位PFS为3.71个月。在安全性方面，14.3%（3/21）的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。
索凡替尼联合特瑞普利在晚期胃癌或胃食管交接部腺癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,并且安全性可控。这种组合有望成为晚期胃癌或胃食管交接部腺癌一种新的治疗选择。
参考文献
2021 ASCO
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