2021 V2结肠癌NCCN指南发布，张卫教授解读4大更新点
*仅供医学专业人士阅读参考
一文知晓结肠癌的最新诊疗策略！
近日，NCCN（美国国立综合癌症网络）官网更新了2021第二版（V2）结肠癌指南。与2020版NCCN指南相比，2021 V1更新了许多新诊疗方案，包括靶向和免疫治疗，逐渐打破结肠癌既往以化疗为基础的治疗格局。对此，“医学界肿瘤频道”有幸邀请到上海长海医院肛肠外科主任张卫教授围绕更新要点进行解读。
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优化辅助治疗周期：根据不同分期，细化FOLFOX、CAPEOX的治疗时长
①T3,N0,M0的微卫星稳定（MSS）/错配修复基因完整（pMMR）且无高危因素的患者，卡培他滨、5-FU（5-氟尿嘧啶）/亚叶酸钙的新增治疗时限均为6个月。
②T3,N0,M0的高危患者或T4,N0,M0（MSS/pMMR）患者，卡培他滨、5-FU/亚叶酸钙、FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）的新增治疗时限均为6个月；CAPEOX（奥沙利铂+卡培他滨）的新增治疗时限为3个月。
③T1-T3,N1的低危III期患者，移除了6个月FOLFOX的1类推荐，现FOLFOX时限为3-6个月。
④T4,N1-2；任意T,N2的高危III期患者，移除了6个月CAPEOX的1类推荐，现CAPEOX时限为3-6个月。移除了6个月FOLFOX的1类推荐。
指南截图
CAPEOX和FOLFOX治疗时长的依据：脚注u中指出，CAPEOX方案的3个月与6个月疗程非劣效性未被证实，但3个月CAPEOX的5年生存率在数值上与6个月疗程相似，为82.1%vs 81.2%（HR 0.96），且毒副反应更少（Ander T,et al. Lancert Oncol 2020; 21:1620-1629），因此支持3个月CAPEOX用于大部分III期结肠癌患者。对于T1-3，N1（低危III期患者），3个月CAPEOX的无疾病生存期（DFS）非劣效于6个月CAPEOX，但3个月与6个月FOLFOX方案的非劣效性未被证实。对于T4，N1-2或任何T，N2（高危III期）患者，3个月FOLFOX的DFS与6个月疗程呈非劣效性，但3个月与6个月CAPEOX方案的非劣效性未被证实。值得注意的是，3个月疗程化疗所引起的3级及以上神经毒性更低（FOLFOX为3% vs 16%；CAPEOX为3% vs 9%）。（参考于Grothey A, et al. N Engl J Med 2018; 378:1177-1188）。
张卫教授指出，“指南上对不同分期患者进行化疗疗程的细化推荐，能够使患者能够在不影响疗效的情况下，把化疗副作用降到最小。此外，这项更新也提示我们，国外指南会从多方位去评估一种治疗方案的效果，比如对于高危III期患者，3个月与6个月CAPEOX的非劣效性虽然未被证实，3个月方案下5年生存率略微降低，但是从副作用上3个月疗程明显更少，同样能给患者带来了获益。这就给临床医生和患者带来更多的选择，对于‘寸土必争’追求生存期的肿瘤患者，可选择长疗程化疗；对于充分考虑疗效与副作用后倾向于高生活质量的人群，3个月疗程方案是一种可选项。此外，这种推荐方式提供给我们一种范例——针对同一癌种、甚至同一临床分期的患者，我们还可以进一步细化，让患者接受最精准的治疗，这也是今后的一大诊疗发展方向。”
2 辅助治疗新增双免疫或免疫单药方案
对于可切除的同时性肝和/或肺转移结肠癌患者，辅助治疗选择在局部治疗和化疗的既往选项上新增了免疫治疗方案：考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或帕博利珠单抗（优选）[仅适用于错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定型（MSI-H）患者]，序贯同期或分期结肠切除术及转移瘤切除。
指南截图
这项推荐是基于O+Y和帕博利珠单抗在转移性结肠癌的阳性结果，为dMMR/MSI-H人群提供了全新的免疫辅助治疗方案。不过，脚注中提出，目前该方案的循证医学证据有限，且免疫辅助治疗的早期进展风险可能高于化疗（Ander T，et al，N Engl J Med 2020；383：2207-2218）。
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不可手术患者，新增免疫治疗方案和HER2靶向用药推荐
对于不可手术切除的晚期/转移性结肠癌，一线治疗方案主要新增以下两点。
指南截图
①O+Y、帕博利珠单抗被推荐为一线治疗方案
对于不可手术切除的晚期或转移性结肠癌，根据患者是否适合强化治疗来进行分类。适合强化治疗的患者，在既往化疗（FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX）±靶向药（贝伐珠单抗/西妥昔单抗等）的基础上，新增O+Y或帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H人群，其中帕博利珠单抗被列为优选推荐（preferred）。
这意味着，免疫治疗打破了传统化疗±靶向的一线独揽地位，提供结肠癌患者更多新选择。指南脚注中指出，O+Y和帕博利珠单抗适用于既往未接受过免疫治疗的患者，且在疾病缓解的情况下，可在持续使用两年时停药。另外，虽然美国食品药品监督管理局（FDA）批准O+Y的适应证为用于氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康进展后，但在获批基于的临床研究中，有部分患者既往未接受过以上三种化疗药物。
在CheckMate-142研究中，纳入了dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者，入组的119例患者接受O+Y治疗。其中，69%既往接受过以上三种化疗药物；10%、40%、24%和15%患者接受过1、2、3或≥4线针对转移性疾病的治疗。结果显示，O+Y的总体客观缓解率（ORR）为60%，其中14%达到完全缓解（CR）。对于接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的患者，ORR为56%。
CheckMate-142研究结果
帕博利珠单抗被列为优选方案是基于KEYNOTE-177研究结果。该III期研究纳入了初治的晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，随机接受帕博利珠单抗或化疗。结果显示，相比化疗，帕博利珠单抗显著延长了中位无进展生存期（PFS），为16.5 vs 8.2个月（HR 0.60，P=0.0004），两组ORR为44%vs 33%。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间（DOR）也更长（未达到vs 10.6个月）。
KEYNOTE-177研究结果
对于免疫治疗在晚期结肠癌的应用，张卫教授认为，“虽然O+Y和帕博利珠单抗的适用人群仅限于MSI-H/dMMR类型，但这是免疫治疗从后线往一线推进的成功案例，且疗效和缓解时间明显优于化疗，今后免疫治疗在结肠癌的应用肯定会越来越多。未来，免疫治疗在结肠癌的发展方向将是基于生物标志物或不同基因类型分层下的精准治疗，让更多患者受益。此外，对于MSS型患者，免疫联合方案（如免疫+化疗、免疫+抗血管生成药物）是一种治疗策略。”
②DS-8201晋升一线，HER2阳性靶向治疗迎来猛将
对于不适合强化治疗的HER2扩增（RAS和BRAF阴性）患者，一线治疗除了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼，新增fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（DS-8201）。在后线治疗中，DS-8201同样被列为HER2阳性患者的治疗选择。
DS-8201在HER2阳性不同瘤种都展现出惊人的疗效，目前已经获得FDA批准用于乳腺癌和肺癌的后线治疗。在DESTINY-CRC01 II期研究中，纳入既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性结直肠癌患者。研究结果表明，经DS-8201单药治疗后，患者的ORR为45.3％，中位PFS为6.9个月。DS-8201治疗结直肠癌的未来前景，值得期待。
张卫教授说道，“去年NCCN结肠癌指南更新中，将NTRK和HER2检测加到推荐中。DS-8201最先在乳腺癌、肺癌领域取得了亮眼成绩，且已被FDA批准作为这两种肿瘤后线治疗的药物。随后在晚期结肠癌的治疗中也取得令人满意的疗效，这也是“篮子试验”的理念在实体瘤治疗中价值体现的成功范例。虽然HER2阳性患者在结肠癌中较少，不过DS-8201能为这些人群带来新希望。此外，按照目前新药研发的趋势，结肠癌今后将迎来更多小众靶点的靶向药物，以及新型的ADC药物，丰富临床治疗选择，有效地覆盖更多晚期患者的治疗。”
4 TAS-102±贝伐珠单抗可作为后线治疗选择
在后线治疗中，将所有“TAS-102(三氟胸苷和Tipiracil盐酸盐)”方案调整成“TAS-102±贝伐珠单抗”。脚注指出，瑞戈非尼和TAS-102±贝伐珠单抗适用于接受过任意治疗方案进展的晚期结肠癌患者。
指南截图
综合2021版结肠癌指南的更新内容，张卫教授认为随着技术手段的不断进步、研究探索的不断开展，认识水平的不断深入以及对肿瘤生物学本质了解的不断深化，结肠癌的诊疗方案已经从既往的“一方包打天下”逐渐发展为人群细化分层下的精准治疗。今后，结肠癌的诊疗将会结合患者生物学特点、基因学特点或其他表现来制定治疗获益最大的方案，以期在疗效、社会经济学、生活质量等多方面都能获得最大的利益。
专家简介
张卫教授
上海长海医院肛肠外科主任，教授、博士生导师
国家临床重点专科学科带头人
上海市领军人才
中国医师协会肛肠医师分会副会长
中华医学会外科学分会结直肠学组委员
全军医学科学技术委员会结直肠病学专业委员会副主委
中国医师协会肛肠医师分会造口专业委员会主任委员
中国医师协会肛肠医师分会常务委员
中国医师协会肛肠医师分会微创和内镜专业委员会副主委
上海市医学会普外分会结直肠学组组长
上海市结直肠癌质控专家组组长
中国上海肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员
中华医学会上海市委员会肛肠学组副组长
医学参考报肿瘤医学频道主编
《中华胃肠外科杂志》编委
《大肠肛门病杂志》编委
《中国外科年鉴》副主编
本文首发：医学界肿瘤频道