【期刊导读】核苷治疗慢乙肝中ALT急性升高预示肝癌风险增加
编者按：近期探讨慢乙肝患者抗病毒治疗中ALT升高的临床意义的研究越来越多。慢乙肝患者在抗病毒治疗中出现ALT升高在基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗中更为常见，且与更佳的临床结局有关（HBeAg血清学转换、HBsAg清除等）（相关链接一，相关链接二，相关链接三）。ALT升高在核苷（NA）治疗中并不常见，但也有研究表明其有利于HBV DNA的清除和HBeAg血清学转换，也有一些研究表明在未治疗的慢乙肝患者中ALT升高与肝癌风险增加有关。到目前为止，NA治疗中ALT升高是否与肝癌有关以及如何相关尚无定论。
近期来自上海瑞金医院的蔡伟教授团队的最新研究探讨了在接受NA治疗的慢乙肝患者中，ALT升高尤其是ALT急性升高的患者肝癌风险增加更为显著。
研究方法及人群
2010-2018年间，就诊于我国瑞金医院的和美国Optum电子健康档案库的接受NA治疗的CHB患者分别为21,223例和16,737例，其中NA治疗后ALT值曾恢复正常的分别有8,152例（中国队列）和4,893例患者（美国队列）纳入研究队列。采用logistic回归和Cox比例风险模型，评估NA治疗的慢乙肝患者中ALT水平与肝癌发生风险的关系，探讨ALT升高及急性升高预测肝癌发生风险的价值。
研究结果
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NA治疗中，ALT峰值水平与肝癌发生风险呈明显的剂量依赖性正相关
在中国队列中，有6313名患者在NA治疗获得ALT复常后至少还有三个ALT值，74名患者在随访期间被诊断为肝癌。血清ALT峰值水平与肝癌发生呈剂量依赖性正相关（p < 0.001）。在调整年龄、性别、基线肝硬化、高血压/糖尿病、指数日期的基线NA治疗时间和情况后，这一显著趋势仍然存在。
在美国队列中，有4560名患者在NA治疗获得ALT复常后至少有三个ALT值，148名患者在随访期间被诊断为肝癌。血清ALT峰值水平与肝癌发生也呈剂量依赖性正相关 (p < 0.001)。
中国和美国队列中ALT峰值水平与肝癌相关性的
Logistic回归模型
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NA治疗中，ALT升高尤其是ALT急性升高与肝癌发生风险增加显著相关
中国队列
在整个中国研究队列（8152例）中，有103例肝癌，15例在ALT急性升高组，17例在ALT轻微复发组，71例在ALT正常组。相比ALT正常组，ALT升高组（包括ALT急性升高和轻微复发组）的肝癌发生风险升高（HR 1.82, 95%CI 1.19 - 2.79），但轻微复发组和正常组的肝癌发生风险无统计学差异。
与正常ALT相比，ALT急性升高与肝癌发生风险显著相关（HR 2.96, 95%CI 1.70–5.17），在调整年龄、性别、基线肝硬化和糖尿病/高血压后，仍然有统计学意义（HR 2.55, 95%CI 1.45 - 4.50）。
中国队列中ALT急性升高与肝癌相关性的
Cox比例危险模型
通过KM曲线分析也发现ALT急性升高组的肝癌发生风险更高。
美国队列
在整个美国队列（4893例）中，有172例肝癌，42例在ALT急性升高组，94例在ALT轻微复发组，36例在ALT正常组。与ALT正常组相比，ALT升高组的肝癌发生风险增加显著相关（HR 2.75, 95%CI 1.89–3.98)，且ALT急性升高组的肝癌风险增加8.49倍。在调整年龄、性别、基线肝硬化、糖尿病/高血压和酒精性肝病后，结果相似（HR 7.62，95%CI 4.85-11.98）。
美国队列中ALT急性升高与肝癌相关性的
Cox比例危险模型
通过KM曲线分析也发现ALT急性升高组的肝癌发生风险更高。
肝霖君有话说
本文发现在NA治疗的中国和美国队列中ALT急性升高的5年累积发生率为5.6%-5.9%，整体是比较低的，但在NA治疗过程中ALT升高的意义并不明确，该研究则发现了对于NA治疗后ALT已经复常的患者如果发生ALT升高，则会显著增加肝癌发生风险。这与基于PEG IFNα治疗中的ALT升高的意义不同，以往也有多项研究表明ALT升高在基于PEG IFNα治疗中更为常见，且有利于更佳临床结局的产生。因此在不同的抗病毒药物治疗过程中，监测ALT状态有其不同的意义。对其中机制研究的更为透彻将更有利于临床对于慢乙肝治疗的管理。
参考文献：
Du Y, Du B, Fang X, et al. ALT Flare Predicts Hepatocellular Carcinoma Among Antiviral Treated Patients With Chronic Hepatitis B: A Cross-Country Cohort Study[J]. Front Oncol, 2020, 10: 615203.