新辅助放化疗对临床可疑盆腔侧方淋巴结转移的中低位直肠癌施行侧方淋巴结清扫的适应证的影响：一项多中心回...
原文：Oh Heung-Kwon,Kang Sung-Bum,Lee Sung-Min et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy affects the indications for lateral pelvic node dissection in mid/low rectal cancer with clinically suspected lateral node involvement: a multicenter retrospective cohort study.[J] .Ann. Surg. Oncol., 2014, 21: 2280-7.
Ann SurgOncol. 2014 Jul;21(7):2280-7. doi: 10.1245/s10434-014-3559-z.
翻译：梁逸超（中国医科大学附属盛结直肠外科）
审校：池诏丞（吉林省肿瘤医院胃肠外科）
摘要
背景：尽管对于临床盆腔侧方淋巴结（LPNs）转移的直肠癌推荐行侧方淋巴结清扫（LPND），但LPNs可能会对新辅助放化疗（nCRT）有治疗反应。我们的目的是确定新辅助放化后的中/低位直肠癌行盆腔侧方淋巴结清扫的最佳适应证。
方法:我们的研究包含了来自3所转诊医院的2263名临床II / III期的中/低位直肠癌患者，其中66名患者在新辅助放化疗后进行了包括盆腔侧方淋巴结清扫的根治性手术。对LPN转移的危险因素进行回顾性分析，根据LPN对nCRT的治疗反应确定肿瘤学结果。
结果:与nCRT后有治疗反应的LPN（短径≤5mm）不同，nCRT后MRI上显示LPN仍大于5 mm与肿瘤残余及远处转移显著相关，（病理学上，61％ [22例/36例]VS
0％，[0例/30例]，P <0.001）。多变量分析显示nCRT治疗后LPN大小是LPN转移的独立显著危险因素（比值比 2.390; 95％置信区间1.104-4.069）。中位随访时间39.3月，淋巴结对新辅助放化疗有治疗反应的患者的局部复发率低于无治疗反应的患者（20 % [6例/ 30例] vs. 47.2 % [17例/ 36例], P = 0.012）。5年总生存率和5年无病生存率，LPN无治疗反应的患者低于有治疗反应的患者（分别为44.6％VS77.1％，P = 0.034; 33.7％VS72.5％，P = 0.011）。
结论:对于伴有临床LPNs转移的中/低位直肠癌患者，决定是否行LPND应基于LPN对nCRT的反应。
预防性盆腔侧方淋巴结清扫（LPND）可导致不必要的性功能和/或泌尿功能障碍【1-7】，而且TME(全直肠系膜切除术)联合LPND与单纯TME相比，手术时间明显延长，出血量显著增加【8】，如不存在可疑侧方盆腔淋巴结（LPN）转移，不推荐行全直肠系膜切除术（TME）联合侧方盆腔淋巴结清扫术（LPND）。一部分外科医生认为侧方淋巴结转移是疾病远处转移的的标志【1,9,10】。然而侧方是与直肠癌复发密切相关的区域之一，对于临床证明侧方淋巴结转移的患者，推荐切除原发灶的同时行侧方淋巴结清扫LPND【3,4,11】。
转移性侧方淋巴结经新辅助放化疗(nCRT）后可能缩小，甚至完全消失【12-14】。一项随机对照研究显示接受术前放疗的患者，LPND后性功能及泌尿功能障碍的发生率明显升高，但并没有生存获益【7】。同时一些研究表明与单纯LNPD相比，单纯术前放疗可降低肿瘤的局部复发【15,16】。因此我们推断对于可疑侧方淋巴结转移的患者，新辅助治疗可能会影响侧方淋巴结清扫术的适应症。然而，目前关于局部进展期直肠癌新辅助治疗后行TME联合LPND的病理学结果依然知之甚少。
依据新辅助治疗后可疑淋巴结的的治疗反应性确定LPND的有效性，随机对照试验可能会为此提供有力的证据。然而，正在进行的JCOG0212试验对于临床可疑转移侧方淋巴结转移的患者，直肠系膜外淋巴结肿大短轴直径为< 10 mm纳入了不行LPND组【8】，这可能会导致这些研究不符合伦理。因此我们进行了一次大规模的回顾性队列研究 ，根据侧方淋巴结对nCRT的治疗反应确定LPND病理学和肿瘤学结果。我们的目标是利用可预测肿瘤累及LPN的因素来确定nCRT治疗后中/低位直肠癌的LPND最佳适应证。
研究对象和方法
我们进行了一项多中心回顾性队列研究，研究对象为2004年4月至2011年6月就诊于三家转诊医院（首尔国立大学Bundang医院、首尔国立大学医院和韩国国立癌症中心），肿瘤下缘位于腹膜反折以下(距离肛缘9cm)，临床可疑侧方淋巴结转移，nCRT后行TME和LPND的局部进展期中低位直肠癌患者(cT3或cN ,由电子计算机断层扫描[CT] 或磁共振成像[MRI]评估)。排除标准：既往接受过盆腔放疗或有其他恶性肿瘤病史、同时性远处转移、遗传性结直肠癌、合并其他恶性肿瘤、急诊手术、以及nCRT后未进行MRI检查的患者。上述三家医院的伦理审查委员会 均批准了本项研究。
照惯例患者接受术前基于氟尿嘧啶的长程nCRT方案，具体在我们之前的的文章描述过【17】；5.5周，总剂量50.4 Gy的长程放疗。常规的化疗方案是：FL方案，放疗的第一周和第五周静脉推注氟尿嘧啶（400 mg / m2*d）、外消旋D,L-亚叶酸（20mg/m2*d），共3天，两周期。一些患者采用了机构批准的研究方案，进行5次共25Gy的短程放疗；并同时进行化疗，然后行延迟（间歇期4-8周）手术。
完成nCRT后，用盆腔MRI重新评估临床治疗反应。MRI扫描在nCRT完成后约6周左右进行，使用带有盆腔相控阵线圈的1.5至3特斯拉（T）系统。虽然在整个研究中各机构MR检查方案或许有微小的不同，但所有机构（MR）都包括T2加权的轴位，冠状位和矢状位图像，以及具有快速自旋回波序列的T1加权轴位图像【18-20】。使用矢状图像，轴向和冠状扫描垂直于矢状位扫描的肿瘤长轴。
一位具有16年临床经验的放射科医师回顾性测量了每个侧方淋巴结的短轴直径以消除或最小化观察者间和各临床中心间的差异。LPN被定义为位于包括腹下神经的盆丛之外沿着髂内，髂外，闭孔和髂总血管周围的盆腔区域的淋巴结。根据上野等人提出的共识，LPN的影像学位置被分为六个区域：阴部内，髂内，髂总，髂外，闭孔和骶前区域【21】。治疗前临床分期，如果淋巴结的短轴直径大于5mm，无论伴或不伴形态变化（例如:边界模糊或者有毛刺或信号混杂不均匀）则怀疑侧方淋巴结转移。在本研究中，我们通过回顾性分析nCRT后MRI表现，将LPN对nCRT的反应定义为“无治疗反应”（短轴直径在nCRT治疗后仍大于5mm）或“有治疗反应”（短轴直径在nCRT治疗后减少到小于等于5mm）。
正如我们之前的多中心临床试验所述，三家医院手术方式总体上相似【17】。根治性手术(包括括约肌保留手术或腹会阴联合切除术) 联合LPND的手术一般在nCRT治疗后6-8周进行。由主治医生决定，并得到患者的知情同意，手术方式可选择开腹或腹腔镜。遵循TME的基本原则，在TME手术后行保留自主神经的LPNS清扫【23,24】。依据第7版国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症手册(IUAC/AJCC)进行病理分期【25】。对于所有术后临床上符合的患者，均推荐行辅助化疗。
采用χ2检验或Fisher确切检验分析各变量与LPN转移之间的关联。使用配对t检验对连续变量进行比较重复测量，如果不能,则采用独立t检验或Mann-Whitney检验。使用logistic回归分析确定术前LPN转移的独立危险因素。使用Kaplan-Meier法和 log-rank检验进行生存分析。连续变量采用平均数±标准差或中位数和四分位数间距（IQR）表示。分类变量采用病人百分比表示。P<0.05具有统计学意义。数据采用SPSS 18.0统计软件分析（IBM Inc.，Armonk，NY）
结果
2,263例于2004年4月至2011年6月期间接受了nCRT治疗的中低位直肠癌患者中
，77位接受了TME手术联合LPND。其中，排除患者11名。这项研究共纳入66名nCRT后接受了联合LPND的根治性手术的患者。(图1)
（图一）：流程图显示了对疑似侧方淋巴结转移的局部进展期中/低位直肠癌患者行LPND，根据对新辅助放化疗反应的病理结果。TME 全直肠系膜切除术，LPND盆腔侧方淋巴结清扫术，CRT新辅助放化疗，LPN,盆腔侧方淋巴结，pLPN（ ）LPN病理阳性，pLPN（-）LPN病理阴性
1、术前资料
表1显示了66名患者的术前特征。患者主要为男性（71.2％），平均年龄58.5岁（从31到82岁），平均体重指数:23.7±3.4 kg /m2。从完成nCRT到根治性手术的中位间隔时间为6.9周（IQR 6.0-7.5周）。
2、手术和病理数据
手术过程及包括病理结果的早期结果见表2，11位患者（16.7％）同时进行了联合脏器手术，包括肿瘤整块切除（3例前列腺切除术，3例子宫切除术和1例膀胱切除术）和其他部位手术（3个胆囊切除术和1个腹股沟疝修补术）。52例接受括约肌保留手术的患者中，43例(82.7%)需要行临时回肠造口。共29例（43.9％）出现手术并发症，包括小肠梗阻（n = 8），切口并发症（n = 7），泌尿功能障碍（n = 6），盆腔脓肿或淋巴囊肿（n = 4），肺炎（n = 1），吻合口出血（n = 1），和吻合口漏（n = 1）。但是未出现围手术期死亡。
3、术前LPN转移的危险因素
用盆腔MRI测量的LPN的短轴直径，从nCRT治疗前8.5±3.1 mm显著减小至nCRT治疗后的6.2±3.5 mm（P <0.001）；平均大小变化为2.4±2.2mm。36例淋巴结无治疗反应的患者中，22例（61.1％）为转移淋巴结，然而在淋巴结有治疗反应的的患者中，没有发现淋巴结转移(图1,2,3)，存在显著性差异。单变量分析LPN转移的危险因素，显示在nCRT治疗前后测量的LPNs短轴直径与LPN（转移）显著相关。多变量分析显示nCRT治疗后的LPN大小是LPN转移的独立显著危险因素（OR 2.390,95％CI 1.104-4.069，P = 0.001）（表1）
4、长期肿瘤学结果
整个66名患者的队列的中位随访时间是39.3个月（3.5-87.2个月）。随访期间23名患者中出现复发（34.8％），其中14例（21.2％）的全身复发，6例（9.1％）同时出现局部和全身复发，以及3例（4.5％）单纯局部复发。按患者行nCRT后的反应进行分组，有治疗反应的患者的复发率（20％[30中6人]）低于无治疗反应的复发率（47.2％[36中17人]）（P = 0.012）。在22名侧方淋巴结转移的患者中，13例（59.1％）复发，其中全身复发7例（31.8％），局部合并全身复发6例（27.3％），单纯局部复发1例（4.5％）。相比之下，在44名没有侧方淋巴结转移的LPN患者中，10例（22.7％）复发，其中全身复发7例（15.9％），局部合并全身复发1例（2.3％），单纯局部复发1例（2.3％）。LPN转移与肿瘤复发显著相关（P = 0.001）。
5年总生存率（OS）和无疾病生存率（DFS）分别为58.7％和41.2％。图4为根据nCRT治疗后MRI 确定的LPN治疗反应情况绘制的Kaplan-Meier生存曲线。新辅助后淋巴结无治疗反应的患者5年OS为44.6％，而新辅助治疗后淋巴结有治疗反应的患者为77.1％（log-rank检验，P = 0.034）。相比淋巴有治疗反应的患者，无治疗反应的患者的5年DFS结果明显偏低（33.7对72.5％;对数秩检验，P = 0.011）。
讨论
本研究结果显示nCRT治疗后无治疗反应的患者相比淋巴结有反应的的患者LPN转移风险明显更高而且肿瘤学结局更差。我们也发现了nCRT治疗后淋巴结的大小是侧方淋巴结转移的独立且显著的危险因素。在这些结果的基础上，我们认为nCRT可以改变临床侧方淋巴结转移患者LPND的适应证。
对nCRT治疗前MRI发现淋巴结肿大的患者都常规行LPND可能被视为过度治疗，同时这可能增加患者死亡率以及性和/或泌尿功能障碍，但却不能带来明显的生存获益。尽管一项常规行LPND的随机对照试验（JCOG0212）的初步结果显示无明显临床证据证明LPN转移的患者可能存在隐性转移【8】。本研究结果显示，对于nCRT后LPNs有治疗反应的患者行LPND可能是不必要的，因为这部分患者LPN转移的风险很低。
表1 165例患者的病例特点以及盆腔侧方淋巴结转移的单、多变量分析的危险因素
LPN 盆腔侧方淋巴结，OR比值比,CI置信区间,CEA癌胚抗原、NCRT新辅助放化疗、IQR四分位间距，FL 5-氟尿嘧啶加四氢叶酸
a由磁共振成像确定短轴直径（mm）
b各种化疗方案，包括伊立替康、贝伐单抗、口服替加氟（UFT-E）或奥沙利铂。
c其他转移侧方区域（闭孔15，髂外4，髂外1）
表2局部进展期中低位直肠癌新辅助放化疗后行根治性手术（包括盆腔侧方淋巴结切除）的结果
LPN盆腔侧方淋巴结 ，AJCC美国癌症联合委员会
数据以n（%）或中位数（四分位间距）表示
a距环周切边缘<1.0 mm
b包括5名分期为ypT0N0M0患者。
最近一些研究报道，当nCRT后影像检查提示（侧方）淋巴结仍肿大时，行LPND术后证实存在侧方淋巴结转移【26,27】。但这些研究样本量小，着重手术技术，且没有报告远期的肿瘤学结局。一篇META分析显示LPND是一种潜在的根治性治疗方案，因为从肿瘤学结果上看，无论是5年OS还是Dukes' C期直肠癌局部复发率，均倾向于LPND【2】。本研究表明nCRT治疗后侧方淋巴结仍肿大的患者行LPND在局部控制和病理分期方面可能获益。
术前诊断侧方淋巴结转移是一个具有挑战性的问题，尤其是nCRT之后【28】。本项回顾性研究确定淋巴结反应情况，是基于MRI测量的短轴直径5 mm为cut-off值，但其他研究则是采用MR图像基于大小，形态，边界或在不均匀信号的异质性决定行LPND【22,29,20】。而最近欧洲胃肠和腹部放射协会建议，相对其他因素，大小是nCRT治疗后淋巴结分期更可
靠的标准【31】。本研究表明nCRT后MRI确定的侧方淋巴结大小是唯一可预测侧方淋巴结转移的独立显著因素，而包括肿瘤分化程度，临床T分期，临床N分期，肿瘤部位，性别和血清CEA血液水平的临床变量与nCRT后侧方淋巴结转移无关。因此，我们建议对于存在可疑侧方淋巴结受累的中/低位直肠癌患者，应该基于nCRT后MRI上LPN的大小来确定LPND的适应证。
图2 78岁女性新辅助放化疗前a后b的磁共振T2加权横截面图像。左髂内淋巴结（箭头）短轴径间期（14mm）无明显改变。淋巴结切除后病理检查显示淋巴结内有残留肿瘤细胞。
图3 47岁男性新辅助放化疗前a后b的磁共振T2加权横截面图像。右侧髂内淋巴结（箭头）短轴直径从a 7 mm减小到b 3 mm。淋巴结切除病理检查显示淋巴结无肿瘤细胞
图4 根据临床怀疑侧方淋巴结转移的局部进展期低位/中位直肠癌NCRT后MRI测定的LPN对新辅助放化疗的反应得出的Kaplan–Meier生存曲线。持续增大LPN被定义为短轴直径的>5 mmLPN，由NCRT后MRI确定；有治疗反应的LPN被定义为短轴直径<5 mm的LPN，由NCRT后MRI确定。
LPND的方法因国家而异，把小于10毫米的LPN视作转移淋巴结并行LPND是不常见的【9,10】。一些学者报道，与远处转移类似，侧方淋巴结转移与预后不良相关，不应该被视为局部疾病【32,33】。但是日本几项大型研究累积数据显示，尽管侧方淋巴转移提示预后不良，但是未行nCRT治疗的侧方淋巴结转移的患者5年OS达39.8％【34,35】。本研究中，超过一半(nCRT后)侧方淋巴结仍肿大的患者在LPND术后没有复发。因此，我们认为全身治疗不能弥补不包括LPND的非根治性手术的缺陷，因为侧方淋巴结转移可被视为局部疾病而非全身性疾病。
随着在盆腔自主神经保护方面的进步，LPND的手术技术得到了改进，从而减少了手术时间、失血量和泌尿生殖系统功能障碍【24,36,37】。一些研究也报道了腹腔镜或机器人LPND手术的可行性和安全性【24,27,37】。 Park等人【27】报道了腹腔镜手术相对开腹手术有几项技术优势。然而由于盆壁复杂的解剖结构，对大多数外科医生来说，腹腔镜下LPND手术仍然是一项具有挑战性的技术。在本研究中，9名患者采用腹腔镜技术，其中两名中转开腹。我们期待此项手术技术的改进和包括机器人手术系统在内的手术设备创新，可为使得LPND手术更加便利和微创。
我们的研究存在一定局限性。首先，这是一项回顾性研究，nCRT治疗之前经MRI证实存在临床可疑侧方淋巴结转移的患者被选择行LPND手术， 而且LPND适应症尚未达成共识。其次，这项研究的样本量很小。尽管直径<5 mm的淋巴结可能存在隐性转移【8】，但新辅助治疗后淋巴结有反应的患者在LPND术后无LPN转移。因此，在未来的大规模前瞻性研究中，我们拟根据临床可疑侧方淋巴结转移的中低位直肠癌患者对nCRT的反应评估LPND的临床结局。
总之，nCRT可能清除临床可疑（转移）侧方淋巴结。本研究显示nCRT后MRI测定的LPN大小是侧方淋巴结转移的显著且独立的预测因素。因此，本项研究结果表明在具有临床证据证明侧方淋巴结转移的中/低位直肠癌中，LPND应该根据淋巴结对nCRT的反应性决定。
感谢：韩国首尔国立大学邦当医院医学研究协作中心为统计分析提供了确认支持。
披露：作者声明不存在利益冲突
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本文译者于CCS2019