YBCSG文献半月谈第四期（临床进展篇）| SOPHIA研究最新OS数据：马格妥西单抗vs.曲妥珠单...

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SOPHIA研究最新OS数据：马格妥西单抗与曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌随机临床Ⅲ期试验的疗效比较

文献评论作者：叶松青教授

（福建省立医院）

文献亮点

1.马格妥昔单抗 化疗vs. 曲妥珠单抗 化疗是否延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存率和/或总体生存率？本文更新了SOPHIA研究的OS最新结果。

2.Fc段工程化修饰的抗HER2单抗，通过激活免疫抗肿瘤作用，是否对患者长期生存更优利益？

3.SOPHIA研究表明，在HER2阳性晚期乳腺癌经≥2种抗HER2药物治疗后的人群中， Fc段工程化修饰的抗HER2单抗相比曲妥珠单抗具有头对头的显著优势。

2021年1月23日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表《马格妥西单抗与曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌随机临床Ⅲ期试验的疗效比较》，文章报道了SOPHIA研究最新OS数据分析。

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1.研究背景

一般来说，HER2阳性转移性乳腺癌（BC）患者接受多种抗HERE2药物治疗后，绝大多数仍然难以治愈，最佳治疗方案尚未确定。马格妥昔单抗是嵌合的新型抗HER2单抗，与曲妥珠单抗具有相同HER2抗原结合片段，同时它的Fc段经工程化改造修饰，大大增强了抗肿瘤免疫激活作用。

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2.研究摘要

SOPHIA研究是一项国际多中心非盲随机对照三期临床研究。2015年8月26日～2018年10月10日从17个国家或地区166家医院入组≥2种抗HER2药物1～3线治疗失败的晚期乳腺癌患者536例（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马格妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。对转移部位（≤2、>2）、治疗方案（≤2、>2）和化疗选择进行分层分析。主要终点为集中盲法分析的无进展生存（PFS）和总生存（OS），次要终点为研究者评定的无进展生存和集中盲法分析的客观缓解率（ORR）。数据分析于2019年2月～2019年10月进行。

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在所有入组的536例患者人群中，马格妥昔单抗组266例全部（100%）为女性，曲妥珠单抗组267例（98.9%）为女性，两组患者的人口统计学特征和疾病特征分布均衡。

在所有入组的536例患者人群中，535例患者（99.8%）接受过帕妥珠单抗治疗，489例患者（91.2%）接受过恩美曲妥珠单抗治疗。

3.研究结果

截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比，马格妥昔单抗 化疗，相比曲妥珠单抗 化疗显著延长患者中位无进展生存（PFS）为5.8个月比4.9个月（95%置信区间：5.5～7.0、4.2～5.6），疾病进展或死亡风险降低24%（多因素比例风险回归模型分层风险比：0.76，95%置信区间：0.59～0.98，分层对数秩P=0.03）。

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根据研究者评估数据显示，马格妥昔单抗组相比曲妥珠单抗组，疾病进展或死亡风险减少29%（多因素比例风险回归模型分层风险比：0.71，95%置信区间：0.58～0.86，分层对数秩P=0.001），中位无进展生存期（PFS）为5.7个月比4.4个月（95%置信区间：5.08～6.86，p<0.001）；马格妥昔单抗单抗相比曲妥珠单抗提高客观反应率：25%比14%（P=0.006）

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截止2019年9月10日，在第二次计划的270例患者死亡中期分析中，马格妥昔单抗 化疗组的中位OS为21.6个月，曲妥珠单抗 化疗组的中位OS为19.8个月(多因素比例风险回归模型分层风险比：0.89；置信区间：0.59～0.98，分层对数秩P=0.033)。

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在安全性方面，该试验中马格妥昔单抗 化疗具有良好的安全性，与对照组曲妥珠单抗 化疗相当。同时该试验中马格妥昔单抗的心脏毒性相比曲妥珠单抗也没有增加。

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1.免疫时代，抗HER2单克隆抗体Fc段介导的免疫抗肿瘤作用逐步被认识

众所周知，曲妥珠单抗作为经典的抗HER2单克隆抗体，从1998年上市以来深刻的改善了HER2过表达乳腺癌患者的病程和生存率。既往我们认为曲妥珠单抗的主要的作用机制是通过起Fab段与HER2抗原的结合，抑制HER2受体磷酸化；下调肿瘤细胞内信号分子MAPK和PI3K-Akt通路信号； 抑制促血管生成相关因子（VEGF）表达；阻止DNA损伤修复因子表达，阻止DNA修复来实现的。近年来，在越来越多的临床前研究和临床证据表明，免疫效应对曲妥珠单抗和其他单克隆抗体的治疗有很大影响作用。

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抗HER2单克隆抗体主要的免疫抗肿瘤作用：

• 抗HER2单克隆抗体Fc段与免疫细胞结合，促进NK（天然杀伤细胞）或DC细胞介导的抗体依赖细胞毒反应（ADCC效应）；
• 抗HER2单克隆抗体Fc段促进DC（树突状细胞）对抗原的提呈和T细胞的活化和增殖；
• 抗HER2单克隆抗体Fc段促进白介素2分泌，诱导T，NK细胞成熟和增殖；
• 抗HER2单克隆抗体Fc段促进分泌干扰素γ直接杀伤肿瘤，诱导细胞毒性CD8 T细胞活化。

抗HER2单克隆抗体Fc段对免疫系统的激活，对肿瘤细胞的长期抑制更有益。

2.抗HER2单克隆抗体Fc段工程化改造，强化抗体免疫激活抗肿瘤作用

马格妥昔单抗通过改造Fc段的F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L五个位点，提高对CD16A的结合能力（CD16A-158V和CD16A-158F 的结合能力都提高）并降低对于CD32B的结合能力，以此来提高ADCC效应（固有免疫作用）与获得性免疫作用。

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4.研究启示

SOPHIA研究表明，在HER2阳性晚期乳腺癌既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1治疗后的患者，马格妥昔单抗 化疗相比曲妥珠单抗 化疗，在患者中位无进展生存（PFS）与长期生存（OS）方面体现出具有统计学意义的延长。

虽然延长绝对值相对较少，已属难能可贵，毕竟头对头曲妥珠单抗展现出优势是一件非常困难的事情，该试验也成功的证明了ADCC效应在对于靶向抗体肿瘤治疗中的作用，特别是得到转化患者临床生存获益数据。为HER2阳性晚期乳腺癌多线治疗患者带来更多临床选择。

SOPHIA研究的其他相关报道对OS数据进一步亚组分析，对以下患者更具优势同时：

（1）当治疗方案中的化疗药物为艾日布林或长春瑞滨；

（2）既往接受过>2线治疗的患者群体；

（3）既往接受过T-DM1治疗；

（4）HER2 IHC3 ，其优势人群仍值得进一步探索。

抗HER2单克隆抗体的Fc段也将成为未来药物创新改构的重要靶点部位。

2020年12月，FDA已批准马格妥昔单抗＋化疗用于≥2种抗HER2药物1～3线治疗失败的晚期乳腺癌患者。

2020年6月中国第一个Fc段修饰的创新HER2单克隆抗体伊尼妥单抗（赛普汀）经国家药监局批准上市，也是一款Fc段修饰的抗HER2单克隆抗体，伊尼妥单抗Fab段与HER2抗原结合亲和力相比曲妥珠单抗完全一致，Fc段经过两个氨基酸位点的修饰，伊尼妥单抗的ADCC效应相比曲妥珠单抗具有1.11倍的提高，为HER2阳性乳腺癌患者带来另一治疗选择。

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