疾病导论系列 l 2020肥胖(OBESITY)**
另外,今天是5月11日,也是传说中所谓“世界防治肥胖日”的一个版本,而这个日子像迷一样----到处都找不到这个疾病日的来源,其他似乎还有10月11日,和2020年后提前至3月4日(WHO总干事曾留言);而511显然具有浓厚的本土气息,也许是“我要瘦/腰(511)”的代名词
;就如同肥胖本身,对“它”的顾虑从来不仅仅是医学问题,而且最初很可能只是社会的眼光。无论如何,随着物质生活的丰富、医学的进步,肥胖对健康的影响越来越受到重视。虽然这个打着WHO旗号的节日在WHO的网站上看不到,但是似乎国内民众、主流媒体甚至专业组织都逐渐接纳这样一个“疾病日”,也代表着从理念上接受健康生活从“量”到“质”的飞跃。所以不管这个节日的真假,我们来说说'肥胖',也许有一天这个“疾病日”会成真。
传说中WHO认定的“肥胖日”似乎并不存在
但各种肥胖日不少,也体现出肥胖的重要性
CK's Endocrine Notes NRDP2020
2020疾病导论系列
肥胖
Obesity
陈康 编译
摘要
肥胖者过多的脂肪沉积有多种病因,但被广泛认为是能量摄入和消耗之间不平衡的结果。尽管有特定的公共卫生政策和针对个人的治疗努力来对抗肥胖流行,但全世界仍有超过20亿人超重或肥胖。中枢神经系统回路、能量物质周转和代谢以及脂肪组织体内平衡对于理解体重过度增加和相关共病很重要。肥胖对生活质量有着深远的影响,即使是看似健康肥胖者也是如此。饮食、体育活动或锻炼以及生活方式的改变是肥胖治疗的基石,但药物和减重手术变得越来越重要。家族史、食物环境、文化偏好、对食物反应不良、围产期营养、既往或当前合并疾病和身体活动模式是医务人员在治疗肥胖个体时要考虑的相关因素。还需要了解,临床医生和其他卫生保健专业人员通常没有能力解决当前肥胖流行的重要环境和社会经济驱动因素,但相关研究努力可能影响当前公共卫生政策或环境。最后需要强调的是,理解表观遗传和遗传因素以及利用“组学”技术的代谢途径,可以在精确治疗肥胖方面发挥非常重要的作用。
各部分快速链接:
概述
许多人认为肥胖是21世纪的流行病(Lancet 387,1377–1396 (2016)),其定义是体重与身高不成比例,脂肪组织过度堆积,通常伴有轻度慢性全身炎症。肥胖与2型糖尿病、心血管疾病、某些类型癌症和其他不良病理状况的发生和进展有关(Curr. Obes. Rep. 4, 363–370 (2015).).这些共病中部分会被认为代谢综合征的特征,代谢综合征是心血管疾病和2型糖尿病的普遍危险因素(BOX 1)。
能量守恒(热力学第一定律)中所周知,据此,脂肪沉积的增加是热量摄入和能量消耗之间不平衡的结果。根据这种观点,肥胖是低体力活动(久坐不动的生活方式)和过度进食高能量食物的结果,超出个人需求。但肥胖的病因更加复杂。事实上,要理解肥胖,必须考虑社会经济地位、环境和个人行为以及基因型-表型相互作用等因素,因为所有这些因素都会影响食物摄入、营养物质周转、产热、脂肪酸从储存到氧化的脂质利用,以及区域脂肪库与非脂肪组织的脂肪储存差异。体重和组成的控制必须考虑能量摄入、能量消耗和脂肪沉积,这些是相互联系的,受神经和内分泌系统的整体调节,不同的神经肽和激素参与其中。
几个因素改变这些调节过程(Lancet 387, 1377–1396 (2016)):
环境因素(例如,缺乏睡眠或轮班工作和环境温度)、
总体饮食质量、
体力活动水平、
肠道微生物群、
内分泌干扰物(即干扰内分泌调节的化学物质)、
生殖因素(例如,肥胖影响人群生育能力)、
药物
宫内效应
表观遗传代际效应。
在研究肥胖时遇到的另一个困难是各肥胖个体之间存在显著异质性。肥胖连续谱系的两端类型是皮下肥胖和内脏肥胖,皮下肥胖通常在臀部和大腿区域周围可发现过量皮下脂肪(梨状体型或女性中更常见的女性型肥胖gynoid obesity),内脏肥胖的脂肪(主要是肠系膜脂肪组织)主要集中在腹部区域(苹果状体型或雄性型肥胖android obesity)。内脏肥胖在男性中更常见,在健康方面更有害,特别是影响心血管风险。
为了确定一个人是否肥胖以及肥胖到什么程度,已设计研究不同的评估方法,包括(Obes. Rev. 16, 282–294 (2015)):
基于人体测量学参数的方法
基于生物电阻抗分析方法、
密度测定方法;
基于成像的方法。
尽管体重指数(BMI)并不精确,但最常用。体重指数粗略估计肥胖程度,根据个人体重(Kg)除以身高的平方(单位m2)的指数来确定超重和肥胖。世卫组织使用体重指数进行分类(Circulation 126, 1301–1313 (2012).;https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight):
营养不良定义为<18.5kg/m2;
正常体重为18.5-24.9kg/m2;
超重为25-29.9kg/m2;
肥胖≥30kg/m2,
≥40kg/m2被视为极端肥胖。
各地区或种族可能会有不同的分类标准,本文中除非特别提及,将使用上述分类。体重指数可以通过测量腰围来区分皮下肥胖和内脏肥胖来补充(Ann. Intern. Med. 163, 827–835 (2015).)。因为已经表明低臀部脂肪(根据身高或腰围校正)可能对于疾病有保护作用,所以也提出了腰臀比和腰高比来改进风险评估。然而,在实际应用过程中,因体重和身高的可比性和易于测量,导致BMI仍然是世界上最常用的肥胖指标。
在个人层面上,已研究不同方法和治疗:饮食教育和控制、体育活动方案、药物治疗和减重手术。减重手术与代谢改善(包括阻止或逆转2型糖尿病进展)相关,部分独立于体重减轻,但也有不利影响的报道(J. Physiol. Biochem. 68, 289–304 (2012))。
尽管数十年来一直在努力减缓肥胖流行病的发展,但当前世界肥胖或超重人口已达约39%(图1,World Health Organization. Obesity and overweight)。这种流行所带来的全球负担如转化为全球卫生费用,相当于世界所有国家总生产总值(GDP)的2.8%,约为2万亿美元。为了遏制这一流行病,个体化治疗和预防策略主要是针对性的精准生活方式改变,需要辅之以更广泛的基于人口的方法和解决方案。最近,一些发达国家,如US和UK等,已经积极开始此类研究。这项(精准干预)研究将涉及超过100万人的基因型分析,并将与其表型进行比较。同时实施的还包括相应的公共卫生战略,如减少不健康脂肪和添加糖赋税,以及个性化的精确营养方法(Nat. Rev. Endocrinol. 9, 13–27 (2013))。
图1:全球男性和女性BMI。
本文会涉及肥胖及相关健康风险增加的病理生理学异常,如代谢综合征特征。
BOX 1:代谢综合征
不同地区的代谢综合征有不同的标准定义
我国关于代谢综合征的诊断标准,当以下五项具备三项或更多项即可诊断:
腹型肥胖(即中心型肥胖):腰围男性≥90cm,女性≥85cm;
高血糖:糖尿病前期以及已确诊糖尿病并治疗者
高血压:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg,或高血压病史接受降压药物治疗
空腹高甘油三酯血症:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯药物
空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低:<1.04mmol/L
而欧美典型的标准,如根据国际糖尿病联合会IDF、美国心脏协会AHA等给出的统一定义和临床标准,当下列五项标准中的三项同时出现时,即可诊断为代谢综合征(Circulation 120, 1640–1645 (2009).):
内脏肥胖:在西方,男性腰围≥94厘米,女性腰围≥80厘米
高甘油三酯血症:≥150mg/dl或服用降甘油三酯药物
低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL):男性<40mg/dl,女性< 50mg/dl
血压升高:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg或高血压病史接受降压药物治疗
血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl(5.6mmol/L)或药物治疗降低血糖水平升高
代谢综合征是一个概念,旨在为临床医生提供简单的筛查工具,以识别可能存在胰岛素抵抗和相关代谢异常的个体,这些个体主要与内脏肥胖有关。然而,代谢综合征的临床应用一直受到各种挑战。
流行病学
流行率和趋势
根据世界卫生组织的数据,2014年全球估计有超过21亿成人超重或肥胖。16),其中15亿超重,6.4亿肥胖(图1)。2014年,成年男性肥胖的年龄标准化患病率(一种用于比较不同年龄组人群的流行病学技术)估计为10.8%,成年女性为14.9% (N. Engl. J. Med. 375, 794–798 (2016).;Lancet 384, 766–781 (2014))。这些数据表明,女性与更高的肥胖风险相关,而超重在男性中更为普遍。然而,2013年全球疾病负担研究报告显示,男性和女性的超重和肥胖患病率相似,都超过36%(Lancet 384, 766–781 (2014).)。
在美国进行的研究中,非洲裔美国人表现出比其他民族更高的极度肥胖比率(JAMA Intern. Med. 175, 1412–1413 (2015).)。亚洲人群的BMI值低于白人,但相对更易于内脏脂肪沉积,这使得亚洲人群在BMI水平低于白人的情况下更容易患2型糖尿病(Am. J. Clin. Nutr. 96, 714–726 (2012).)。
1980年至2008年间,全球年龄标准化的BMI平均值每十年增加0.4 kg/m2(男性)至0.5 kg/m2(女性)(图2)。BMI≥25kg/m2的成年人比例在1980-2013年间男性从28.8%上升至36.9%,女性从29.8%上升至38%(Lancet 384, 766–781 (2014))。据估计,到2030年,世界成人57.8%(33亿人)的BMI将达到25kg/m2或更高(Am. J. Prev. Med. 42, 563–570 (2012))。因此,与肥胖相关的疾病负担预计在未来数年将会增加。在许多国家和地区,不仅仅是欧美等国家,超重或肥胖的成年人数量多于正常体重的成年人(Lancet 387, 1377–1396 (2016))(图1). 与饥饿或营养不良相比,肥胖对健康的不利后果对公共健康的威胁更大(Circ.Res. 118, 1723–1735 (2016))。
图2:肥胖流行率演变
2013-2014年,全球肥胖儿童和青少年(2-19岁)人数估计为1.1亿;自1980年以来,这个数字翻了一番。此外,2014年儿童肥胖的年龄标准化患病率估计为5% (Age standardization of rates: a new WHO standard (WHO, 2001).)。对2002-2010年欧美国家男孩和女孩(11-15岁)超重和肥胖趋势的跨国分析表明,超重流行率稳定,但许多国家的总体超重率较高(Eur. J. Public Health 25 (Suppl. 2), 28–32 (2015).)。儿童肥胖与成年人的代谢并发症和慢性病有关(Am.J. Clin. Nutr. 94, 2036S–2043S (2011))。
代谢印记
肥胖发生和进展的关键时期存在于产前、婴儿期、儿童期和青春期(图3). 代谢印记(Metabolic imprinting)--定义为在产前和新生儿期在基因组和表观基因组水平上的代谢编程(programming of metabolism)(Br. J. Nutr. 104, S1–S25 (2010).)--可能会永久影响个体未来的疾病风险和健康(Ann. Med. 48, 456–467 (2016).)。来自纵向出生队列的数据提供了儿童和青少年发生肥胖的估计,以及从婴儿期到成年期对BMI的遗传和环境影响。
图3:肥胖发生/进展的关键时期
在产前阶段,母体孕期体重过度增加,特别是在妊娠早期(前20周),是儿童超重的危险因素。出生体重是胎儿营养的有价值的替代指标。胎儿时期的营养过剩和营养不足都会触发导致后期肥胖的途径(BMC Med. 15, 50 (2017);Front. Neuroendocrinol. 39,3–16 (2015).)。高出生体重与高肥胖风险相关(Obes. Rev. 12, 525–542 (2011)),而低出生体重也与较高的体脂百分比相关,与BMI和青少年腹部肥胖无关(Diabetes Care 32, 2120–2122 (2009).)。
在婴儿中,体重迅速增加也与后期(以后某个时期开始)超重的高风险有关;这在一些系统综述和至少一项荟萃分析中有所总结(Paediatr. Perinat. Epidemiol. 26, 19–26 (2012).)。母亲在妊娠和哺乳期间能量营养物质消耗的类型和数量,甚至在孕前父母双方能量营养物质消耗的类型和数量,都与成年后代谢并发症的发生有关(Am. J. Clin. Nutr. 105, 705–713 (2017).)。母乳喂养时间越长,晚年超重的发生率越低(Int.J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28, 1247–1256 (2004).)。在一项随机临床试验中(Am. J. Clin.Nutr. 99,1041–1051 (2014).),婴儿配方奶粉中蛋白质含量减少与学龄时较低的BMI和肥胖风险相关,但需要进一步研究。
童年时期,肥胖反弹启动早(图3)与成年人的高BMI、大量皮下脂肪组织和高腰围有关(Int. J. Obes. (Lond.) 40, 1150–1156 (2016))。青春期是一个营养易感的发育阶段,由于高能量和营养需求,生长率加快。青春期启动时间影响BMI,并与从童年到成年的BMI变化有关,而青春期提前会增加后期肥胖发生和进展风险(Int. J. Obes. (Lond.) 37, 1036–1043 (2013).)。
危险因素
通常对于肥胖流行的主要驱动因素的认识过于简单粗暴:如暴饮暴食和久坐不动的生活方式。每日少量的正能量平衡似乎是累积体重增加的一个重要因素,但肥胖的发病机制实际上相当复杂(Lancet 378, 826–837 (2011))(图4).。如要更精细的阐述,需要使用最先进的流行病学方法,如综合生物信息学系统分析(大数据),来更好地理解肥胖的原因,包括行为、环境、生理、遗传、社会和经济因素之间的复杂相互作用(Circ. Res. 118, 1723–1735 (2016).)。
图4:调节能量平衡的关键因素
研究肥胖风险因素的复杂性之一,是人们积累体脂方式存在显著差异。这种异质性的一个明显例子是在任何给定的肥胖水平下,身体形态和身体脂肪区域积累的变化(体脂分布)。肥胖作为单一术语并不能解释这种表型异质性,甚至曾有建议在英文中应用“obesities”代替“Obesity”(Am. J. Clin. Nutr. 4, 20–34 (1956)),来体现肥胖的非同质性。在这方面,影像和综合生理技术,包括更好地显示肥胖个体的表型和评估身体成分和脂肪沉积的设备(如同位素标记以确定棕色脂肪的存在),具有重要进展。因此,未来有可能识别具有共同特征的肥胖亚组,并且这些亚组可能具有共同的病因因素。
对肥胖的主要基因效应研究已经成功地鉴定一些单基因形式的肥胖。尽管相对罕见,但在相关患者近亲人群中患病率可能更高(Obesity (Silver Spring) 23, 1687–1695 (2015).)。MC4R(编码黑皮质素4受体)的突变约占极端早发性肥胖5%,与FTO突变一起是最常见的遗传原因。而此比例并不高,仅靠遗传学不能解释在过去30年里全球肥胖率的快速增长(Cell 116, 337–350 (2004))。当前已经清楚地认识到,肥胖是多个易感基因(其中一些已被确定)与不同生活方式因素相互作用的结果。此外,新兴的研究包括代谢组学问题、表观基因组特征和宏基因组筛查在内的营养基因组学的作用,是越来越受到关注的领域,这些研究有助于揭示肥胖起源、原因或结局,并有利于对患者进行精准管理(J. Nutrigenet. Nutrigenomics 9, 12–27 (2016))。
一些生物和环境因素对能量摄入和消耗有影响(图4)。例如,饮食行为不仅受到遗传因素和其他生物因素的影响,还受到进食机会、食物可获得性和可负担性以及建筑环境(可影响获得食物和体育活动的机会)的影响。食品公司也会采取强力营销策略来诱导人们吃得更多。此外,在过去的几十年里,外出就餐人数增加了,进食分量和其他因素可与肥胖有关。运动是另一个行为组成部分,也受到社会经济和文化因素制约(例如,交通类型、视频游戏、计算机使用和职业)。久坐不动的生活方式与能量摄入增加相结合,此类长期趋势能够很好地解释高收入国家中观察到的平均BMI的增加(Bull. World Health Organ. 93, 446–456 (2015).),但也可能在大多数低收入和中等收入国家中出现。睡眠时间减少,会增加活动期间的疲劳和清醒时的食物过度消耗,从而更愿意选择导致久坐不动的生活方式(Obes. Facts 6, 337–347 (2013))。然而据报道,“地中海午睡Mediterranean siesta”如果睡眠时间少于30分钟,与肥胖风险成反比(Obes. Facts 6, 337–347 (2013)),这与我们在Reaction研究中的结果类似,适当时间的午睡可能对体重有利。此外,夜班工作与睡眠不足及其后果有关。然而,引起肥胖的主要是过量热量摄入还是由能量消耗减少,这一问题在学术界仍有争议,但能量平衡方程的所有组成部分都可能是重要的。
除热卡数量之外,摄入的能量类型和质量(例如,饱和与非饱和脂质,以及脂肪、碳水化合物和蛋白质来源)也影响能量平衡和长期体重(JAMA 315, 2269–2270 (2016))。但是,该领域还是有争议的;宏营养物质在饮食中的分布对体重的影响,以及特定营养物质影响(例如,蛋白质的产热效应)在肥胖中是通过促进能量的过度进食还是通过直接的代谢作用尚不清楚,但这一问题很重要(Nat. Rev. Endocrinol. 10, 749–760 (2014).)。高质量的饮食模式(定义为均衡宏营养素进食,其中10-20%能量来自蛋白质,< 30%来自脂质,50-55%来自碳水化合物)与体重增加和肥胖症的风险成反比。这一发现也适用于水果和坚果、蔬菜、全谷物、酸奶的高消费量以及坚持地中海饮食(Eur. J. Clin. Nutr. 63, 1387–1393 (2009))(BOX 2)。相反,含糖饮料、薯片、薯条、红肉和加工肉、商业烘焙食品、反式脂肪、精制谷物和添加糖的进食增加与体重增加有关。某些纵向研究支持食用健康食品和低升糖指数(作为血糖水平增加速度食物参考值)复合碳水化合物的获益,以及高质量、可持续的饮食模式在预防肥胖中的重要性(Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 633–635 (2016); Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 968–979 (2015))。
BOX 2:健康的饮食模式
DASH饮食:强调吃水果、蔬菜和全谷物而不是精制谷物的饮食计划。不含脂肪或低脂肪的乳制品、鱼、家禽、豆类、坚果和植物油都包括在内,但饱和脂肪含量高的食物(如脂肪肉和全脂乳制品)、热带油(如椰子、棕榈仁和棕榈油)以及含糖饮料和糖果受到限制。(相关内容可见公众号内链接:患者教育 l 饮食 l DASH饮食计划:吃掉体重,吃低血压*)
地中海饮食:强调主要吃植物性食物,如水果和蔬菜,全谷物,豆类和坚果。黄油被健康脂肪替代,如橄榄油。辛香料(Herbs & spices )被用来代替盐作为调味品。红肉限定每月次数。鱼和家禽每周至少吃两次。适量饮用红酒是可选的。(相关内容可见公众号内链接:患者教育 l 饮食 l 地中海饮食*)
RESMENA饮食法:地中海饮食法的一种变体,考虑具有抗氧化能力的水果和/或蔬菜的摄入量以及每天的进餐次数(Nutr. Hosp. 26, 16–26 (2011))。
合并症和死亡率
人口研究清楚表明,与正常体重相比,肥胖者患许多导致过早死亡的健康并发症风险更大(WHO Technical Report Series 894)(图5).除出现代谢综合征特征的风险增加(BOX 1),其他常见的共病(Lancet378,815–825 (2011).)是内分泌疾病(如2型糖尿病)、呼吸问题(如睡眠呼吸暂停)、心血管疾病(如动脉粥样硬化和心脏病发作PLoS Med. 9, e1001212 (2012).)和癌症(如子宫内膜癌、肝癌和肾癌(Int. J. Cancer 126,692–702 (2010).)。此外,肥胖不仅对心理和情绪问题,而且对认知功能都有负面影响(Prog. Neurobiol. 114, 84–101 (2014))。
图5:BMI与死亡率和并发症发生率风险之间的关系
对与肥胖相关共病和并发症的流行病学研究受到几个原因的限制。在大规模人群研究中遇到的一个困难是定义非肥胖的“正常体重”参考组。虽然指南表明BMI范围为18.5-25kg/m2与最佳健康状况相一致,但最近一项汇集个人数据(平均随访13.7年的189项研究中约有400万人)的研究显示(Lancet 388, 776–786 (2016)),与较低死亡率相关的BMI范围约为20-25kg/m2,低于该范围的值与死亡率增加相关。这份报告揭示了既往一项研究引起的争议(JAMA 309,71–82 (2013).),该研究提出超重和一级肥胖(BMI:30-34.9kg/m2)者比非肥胖的人死亡率低。然而,这项研究包括非肥胖“正常体重”组中较瘦个体(18.5-20kg/m2)。这些低体重个体可能是非肥胖组报告的高死亡率的原因,因为一些人可能是吸烟者和/或患有导致体重减轻的原有慢性疾病。当全球BMI死亡率合作国际组织(Global BMI Mortality Collaboration international group)将当前吸烟者和患有原有慢性病的人排除在外后,超重和一级肥胖很明显与死亡率风险增加有关(Lancet 388, 776–786 (2016))。除确定参考组的困难之外,肥胖作为全因死亡率风险因素的研究在方法上也具有挑战性,特别是在儿童时期(Int. J. Pediatr. Obes. 5, 458–460 (2010).),原因包括混杂因素和非混杂因素,混在因素如吸烟和反向因果关系(即低体重是慢性病结局而不是原因),非混杂因素包括因果链中中间变量的过度调整。
一些研究表明,在进行调查时,终生最高BMI与死亡率的相关性比BMI本身更强(Popul. Health Metr. 12, 6 (2014).)。在一项使用239个队列的个体参与者数据的荟萃分析中(Lancet 388, 776–786 (2016).),与正常体重组相比,在仔细解决反向因果关系和吸烟引起的混杂问题后,超重和肥胖与总死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率显著相关。这些关联在亚洲、澳大利亚、新西兰、欧洲和北美人群中基本一致。除死亡率,肥胖还与胰岛素抵抗、高血压和高胆固醇血症有关。
机制/病理生理学
体重或者肥胖--是由遗传、环境和心理社会因素的相互作用决定的,这些因素通过食物摄入和能量消耗的几种生理介质起作用,影响脂肪沉积 (图4,6)。
图4:调节能量平衡的关键因素
图6: 控制饥饿和饱腹感
遗传学和表观遗传学
高达70%的个体间体重差异可能是由于个体间的遗传差异造成的(Front. Endocrinol. (Lausanne) 3, 29 (2012))。肥胖易感性基因的确定可以帮助更深入了解体重调节和脂肪分布的病理生理学机制,这些机制对指导和研发治疗和预防新方法非常重要。
对单基因肥胖的研究可帮助揭示普通人群的肥胖生物学。导致小鼠单基因肥胖的突变分子定位是寻找控制体重基因的首批策略之一(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279123/)。这种方法最著名的结果包括编码瘦素(Lep)及其受体(Lepr)、黑皮质素4受体(Mc4r)和前阿片样物质结合蛋白(Pomc)等基因;这些基因已明确可通过中枢神经系统途径影响体重。这些基因的人类直系同源突变可导致单基因肥胖( Cell 161, 119–132 (2015))。
大规模的全基因组关联研究(GWAS)检测数百万种常见遗传变异的关联,而无需预先假设其特定作用,已经确定超过300个肥胖性状的基因位点。GWAS的第一个重大成功是发现FTO 基因座( Science 316, 889–894 (2007);PLoS Genet. 3, e115 (2007))。FTO中一组常见的非编码突变显示出与肥胖风险的高度显著相关性(Science 316, 889–894 (2007))。支撑这种联系的生物学只是慢慢得到认识和解决;FTO基因座可能通过调节临近的RPGRIP1L或远处的IRX 3-IRX 5的表达,进一步调节食欲、产热、脂肪细胞褐变和与肥胖相关的表观遗传机制,从而影响体重(Nature 490, 267–272 (2012);N. Engl. J. Med. 374, 190–191 (2016))。另外,GWAS还发现了与肥胖特征、BMI和腰臀比相关的基因位点(Nature 518, 197–206 (2015);Nature 518, 187–196 (2015);PLoS Genet. 11, e1005378 (2015))。应用于发现BMI相关基因座的方法和组织富集分析,为中枢神经系统在体重调节中的作用提供进一步支持。这些基因表达丰富的组织包括下丘脑、垂体和海马,重要通路是那些与突触功能和神经递质信号有关通路(Nature 518, 197–206 (2015))。同样的分析适用于与腰臀比相关的位点,提示与脂肪生成、血管生成、胰岛素抵抗和影响脂肪分布的过程有关的途径(Nature 518, 187–196 (2015))。
尽管存在高度显著的相关性,但已确认的基因座对肥胖结局的影响很小。在所有已确认的基因座中,FTO对肥胖易感性的影响最大,但仍然有限;每个风险等位基因增加肥胖风险1.20-1.32倍,BMI增加0.37kg/m2(相当于身高1.70米的人体重增加1060g)。其他BMI相关变量的总体影响范围在0.08-0.3kg/m2之间。所有与BMI相关的变量加在一起解释约< 5%的BMI变化。与腰臀比相关变异的效应大小和解释的方差具有相似的数值。然而,遗传和环境因素之间的相互作用可以解释体重对相同环境暴露反应的重要个体差异。需要进行研究来填补流行病学数据空白,推测这些数据提示遗传可能导致20-25%的体重变异。(Nature 518, 197–206 (2015);PLoS Genet. 11, e1005378 (2015))
表观遗传过程是可逆的,可以遗传给后代,包括DNA甲基化、组蛋白修饰和在不改变DNA序列的情况下开关基因的非编码RNA,对外部因素(如饮食和体力活动)和内部因素(如激素和遗传因素)敏感。表观遗传过程是细胞、时间和组织特异性的,这使得相关研究在人类中的作用成为一项重大挑战。鉴于大脑在体重调节中的核心作用,这一说法对于肥胖而言尤其正确。表观遗传学在肥胖中作用的证据主要来自动物模型,偶尔也来自对人类的研究,但在这个领域已经发表超过600篇文章。例如,荷兰饥荒期间妊娠前半程饥饿妇女所生的儿子患肥胖症的风险明显高于可比(非饥饿)受试者;这一现象后来认为与表观遗传修饰有关。这项跨代研究表明,孕妇缺乏营养会对下一代的体重产生持久的非遗传影响。(N. Engl. J. Med. 295, 349–353 (1976).;Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 17046–17049 (2008))
虽然编码缺氧诱导转录因子3A(HIF3A)的基因甲基化被认为与较高的BMI有关,但这种联系被发现是较高BMI的结果(Lancet 383, 1990–1998 (2014)),而不应是原因。然而,HIF系统已被证明在能量消耗和肥胖方面起着关键作用。另外两项大规模表观遗传学研究分别涉及10,000和7,800名个体,确定了大量与BMI相关的DNA甲基化位点:
第一项研究为187个(Nature 541, 81–86 (2017)),
第二项研究为83个(PLoS Med. 14, e1002215 (2017).).
同样,大部分基因座的甲基化是肥胖的结果,而不是原因。显然,表观遗传过程在肥胖中的(因果)作用需要更多的证据,但是在生命的正确时间和相关组织中评估表观基因组是人类研究的主要障碍(Int. J. Obes. (Lond.) 39, 85–97 (2015))。
脂肪组织
类型
BOX 1:代谢综合征
不同地区的代谢综合征有不同的标准定义
我国关于代谢综合征的诊断标准,当以下五项具备三项或更多项即可诊断:
腹型肥胖(即中心型肥胖):腰围男性≥90cm,女性≥85cm;
高血糖:糖尿病前期以及已确诊糖尿病并治疗者
高血压:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg,或高血压病史接受降压药物治疗
空腹高甘油三酯血症:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯药物
空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低:<1.04mmol/L
而欧美典型的标准,如根据国际糖尿病联合会IDF、美国心脏协会AHA等给出的统一定义和临床标准,当下列五项标准中的三项同时出现时,即可诊断为代谢综合征(Circulation 120, 1640–1645 (2009).):
内脏肥胖:在西方,男性腰围≥94厘米,女性腰围≥80厘米
高甘油三酯血症:≥150mg/dl或服用降甘油三酯药物
低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL):男性<40mg/dl,女性< 50mg/dl
血压升高:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg或高血压病史接受降压药物治疗
血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl(5.6mmol/L)或药物治疗降低血糖水平升高
代谢综合征是一个概念,旨在为临床医生提供简单的筛查工具,以识别可能存在胰岛素抵抗和相关代谢异常的个体,这些个体主要与内脏肥胖有关。然而,代谢综合征的临床应用一直受到各种挑战。
脂肪组织的病理变化。
图7:脂肪组织病理变化
能量平衡调节
食物摄入触发由机械膨胀(胃肠道)或旁分泌激素介导的胃肠信号,以及调节食欲的营养信号,包括不同的神经递质、肠脑肽、氨基酸和神经肽。自主神经系统和几种循环激素也参与了对食物摄入和营养代谢的代谢反应,从而影响食欲、产热和脂肪沉积等过程(Gastroenterology 148, 1219–1233 (2015))(图6).
微生物群的作用正在进行大量研究,因为已经发现肥胖个体的微生物群多样性受损,厚壁菌门与拟杆菌门的比例不同(Science 341, 1241214 (2013);Obesity (Silver Spring) 17, 1906–1915 (2009))。虽然需要更多的研究,但似乎这种微生物群失调倾向于炎症状态,损害某些营养物质代谢,影响能量提取,并影响能量消耗和储存方式。与肥胖相关的其他内源性因素可能会导致食欲控制的中断、产热和无效循环的改变、脂肪生成障碍、炎症过程和脂质代谢障碍(Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 49, 868–913 (2009))。
诊断、筛查和预防
肥胖表型
如前所述,代谢异常(如胰岛素抵抗和血脂异常)的肥胖患者通常腹部内脏脂肪组织过多(Circulation 126, 1301–1313 (2012))。CT和MRI可以提供不同脂肪组织区室中储存脂肪量的估计值,由于在个体之间可能有很大差异,不能常规用于肥胖诊断(Nature 444, 881–887 (2006))。与BMI相同但肌肉质量较高的个体相比,伴有高脂肪和低肌肉质量(肌肉减少症sarcopenia)的患者更容易出现心脏代谢异常(Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 11, 693–700 (2008));这种诊断实体被称为“肌肉减少性肥胖(sarcopenic obesity)”。可获得附肢骨骼肌指数(即四肢肌肉质量的总和除以米为单位的高度平方)和脂肪质量指数(使用双能x光吸收法(DXA)在成人中测量)的特定性别和特定BMI参考曲线(Am. J. Clin. Nutr. 99, 1369–1377 (2014).)。
代谢健康肥胖表型类别用于描述不符合代谢综合征临床标准的肥胖个体(Nutr. Rev. 73, 175–190 (2015).; Lancet Diabetes Endocrinol. 1,152–162 (2013).)(BOX 1)。在成年期,代谢健康的肥胖表型转化为不健康表型的主要预测因子是内脏脂肪积累(Int.J. Obes. (Lond.) 39, 1365–1370 (2015))。然而,由于代谢健康肥胖表型没有很好的定义,而且往往是一种短暂现象,因此不认为是一种良性的情况,(Lancet Diabetes Endocrinol. 1, 152–162 (2013))因为这通常只是一个时间问题,直到个体出现并发症。
BOX 1:代谢综合征
不同地区的代谢综合征有不同的标准定义
我国关于代谢综合征的诊断标准,当以下五项具备三项或更多项即可诊断:
腹型肥胖(即中心型肥胖):腰围男性≥90cm,女性≥85cm;
高血糖:糖尿病前期以及已确诊糖尿病并治疗者
高血压:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg,或高血压病史接受降压药物治疗
空腹高甘油三酯血症:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯药物
空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低:<1.04mmol/L
而欧美典型的标准,如根据国际糖尿病联合会IDF、美国心脏协会AHA等给出的统一定义和临床标准,当下列五项标准中的三项同时出现时,即可诊断为代谢综合征(Circulation 120, 1640–1645 (2009).):
内脏肥胖:在西方,男性腰围≥94厘米,女性腰围≥80厘米
高甘油三酯血症:≥150mg/dl或服用降甘油三酯药物
低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL):男性<40mg/dl,女性< 50mg/dl
血压升高:收缩压≥130mmHg,舒张压≥85 mmHg或高血压病史接受降压药物治疗
血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl(5.6mmol/L)或药物治疗降低血糖水平升高
代谢综合征是一个概念,旨在为临床医生提供简单的筛查工具,以识别可能存在胰岛素抵抗和相关代谢异常的个体,这些个体主要与内脏肥胖有关。然而,代谢综合征的临床应用一直受到各种挑战。
最后,正常体重的肥胖特征也被描述为一种代谢状况。研究表明,具有这种表型的个体存在明显的健康风险(Nutr. Rev. 74, 558–570 (2016).),特别是在亚洲人群中(JAMA 301, 2129–2140 (2009)),其男性和女性的BMI的最佳临界值分别约为24和23kg/m2(N. Engl. J. Med. 364, 719–729 (2011))。因此,BMI临界值需要根据种族进行调整。
评估
应在临床环境中检测所有个体的BMI。肥胖评估中BMI的悖论是,它不是肥胖的完美指标,但却是心脏代谢风险的高度预测指标(Mayo Clin. Proc. 91, 443–455 (2016))。将腰臀比与BMI相结合,可以更好地预测心血管疾病(Diabetes Metab. Syndr. Obes. 6, 403–419 (2013))。BMI评估应伴有身体形态(如腰围)和其他特征(如血压、葡萄糖和胆固醇水平)的指数,以准确定义个头风险。
超重和肥胖是用成年人的BMI标准来定义的。对于儿童来说,BMI Z评分(基于BMI标准差的评分)通常更有利于对不同种族人群的分析(Nutr. Hosp. 27, 165–176 (2012); J. Hum. Hypertens. 29,236–240 (2015))。为了克服BMI在临床实践中的局限性,除了测量腰围之外,还设计了不同的肥胖分期系统,这些系统会考虑到血脂异常和葡萄糖稳态等其他因素,以帮助医务人员根据与体重相关的健康问题对患者进行分类,并选择适当的治疗方法。例如埃德蒙顿肥胖分级系统(Edmonton Obesity Staging System)、心脏代谢分级系统(Cardiometabolic Staging System)、ATPIII小组(ATPIIIpanel)和弗雷明汉风险评分(the Framingham risk score)等(Obesity (Silver Spring) 22, 110–118 (2014); Int. J. Obes. (Lond.) 33, 289–295 (2009))。
皮褶厚度测量和生物电阻抗分析(BOX 3)也可用于临床实践,以提供全身脂肪的估计值。然而,由于这些工具不精确的评估特性,测量身体褶皱和电导率仅仅作为脂肪和瘦体重的代理指标。根据1999-2004年美国NHANES研究中使用DXA值测量的脂肪质量,目前可以获得性别、年龄和种族百分比。(Am. J. Clin. Nutr. 95, 594–602 (2012).).
目前有测量全身脂肪的有用参考方法,但其使用仅限于实验室环境;这些检测主要包括密度测定和基于成像的方法,如磁共振成像和CT(Obes. Rev. 16, 282–294 (2015); Ann. NY Acad. Sci. 1353, 41–59(2015))。
BOX3:可用于确定身体成分的工具
人体测量(学):对人体物理属性的测量,包括身体质量指数(BMI)、腰围、腰臀比和皮褶厚度。
生物电阻抗分析:确定通过身体的电阻抗,或电流阻力;然后,该参数可用于计算总体体内水的估计值。在无脂质量不断水合的基础上,可以计算出全身脂肪总量。
密度测定
水下称重:通过测量人体单位体积的质量来确定人体密度;密度用于估计身体脂肪总量。
空气置换体积描记法:基于与水下称重相同的原理,但使用空气置换而不是水浸。
基于成像的方法
双能X光吸收法:一种广泛使用的研究骨密度的方法,也可以估计全身脂肪。
MRI或CT:在肥胖研究中主要用于估计腹部脂肪。
预防
预防肥胖应该把重点放在保持体重下降或控制体重过度增加上。潜在的预防策略是健康促进计划或市场化,解决针对环境的生活方式行为和策略(Lancet 378, 804–814 (2011))(图4).
图4:调节能量平衡的关键因素
一般而言,干预应该尽早开始,甚至在妊娠期间。然而,早期干预的经验有限。因此,在第一个关键时期对干预措施的系统回顾中(Am. J. Prev. Med. 50, 780–789 (2016))(图3),只纳入两种产前干预,而对后代的BMI没有影响。第一种干预包括妊娠期的生活方式干预,如饮食咨询、辅导和体育活动(PLoS ONE 9, e89590 (2014));第二种干预包括监测和控制妊娠糖尿病,必要时采用饮食建议、血糖监测和胰岛素治疗(Diabetes Care 33, 964–968 (2010))。在从怀孕到婴儿期实施的六项干预措施中,只有两项有效。在一项有效的研究中,社区保健专业人员在前24个月进行了八次教育家访(BMJ 344, e3732 (2012).),重点是婴儿饮食、喂养和活动;在第二项研究中,社区卫生工作者结合家访和小组访问,提供了关于产妇饮食和婴儿喂养做法的教育。根据另一项系统综述(Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 164, 1098–1104 (2010).),很少对2岁以下的儿童进行研究;这些研究旨在促进饮食行为或营养教育和体育活动的结合,但就儿童体重状况而言,没有干预措施能明显有效。
图3:肥胖发生/进展的关键时期
尽管对儿童肥胖预防方案的有效性进行的系统审查,显示各种各样且往往相互矛盾的结果,但发现一些战略是有用的(Obes. Rev. 13 (Suppl. 1), 129–132 (2012).),例如实施营养健康教育、在学校课程中增加体育活动课以及在学校提供健康食品。关于以儿童环境为重点的政策和以儿童和父母为重点的健康信息技术的有效性,证据有限。在初级保健环境中实施干预措施可以改善父母的养育方式,促进健康的饮食习惯,但现有的研究表明效果有限(Pediatrics 137, e20153393 (2016).)。
肥胖的复杂性要求采取系统方法的多层次、多组分干预措施。多层次的方法侧重于通过在多个框架上采取行动来改变健康行为:在实践中,从个人的角度,通常是儿童或青少年、学校或职业环境和社区出发。在同一层面上,多种干预措施结合了不止一种行为改变策略(Curr. Obes. Rep. 5, 361–374 (2016).)。为制定干预措施,健康促进模式应考虑到关于决定因素的信息,如目标人群和在相应社会中的机会。根据WHO报告《终结儿童肥胖(Ending Childhood Obesity)》(Lancet 385, 1048–1050 (2015))。要考虑的因素包括母婴健康、营养教育和健康素养、父母对健康婴儿生长发育的看法、同伴压力、家庭饮食和身体活动行为,以及食物和建筑环境的作用。广泛的多视角是必要的,因为仅仅关注一个或有限的组成部分或仅仅关注卫生部门是不太可能有效的(Lancet 385, 1048–1050 (2015))。尽管肥胖预防计划存在许多已确定的局限性,但预防儿童肥胖的政策努力应该继续下去。自我监控在减肥干预中可能很重要。
治疗和管理
目前对肥胖的管理旨在通过采用基于风险的方法来减重,使用低风险的治疗方法,例如生活方式干预、饮食改变和锻炼作为首选,然后在特定情况下进行药物治疗或手术。美国、英国和欧洲已经制定一些指南,以帮助医务人员治疗肥胖症患者:
ES指南:Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100,342–362 (2015).
AHA/ACC指南:2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 63,2960–2984 (2014).
AACE/ACE指南:American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medicalcare of patients with obesity: executive summary: complete guidelines availableat https://www.aace.com/publications/guidelines. Endocr. Pract. 22,842–884 (2016).
National Clinical Guideline Centre. Obesity: identification, assessment and management of overweight and obesity inchildren, young people and adults: partial update of CG43 (National Clinical Guideline Centre, 2014).
Executive summary: guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults. Obesity 22, S5–S39 (2014).
An EASO position statement on multidisciplinary obesity management in adults. Obes. Facts 7, 96–101 (2014)
我国的相关指南或共识分布于不同的学术组织,比如中华医学会内分泌学分会2016年糖尿病合并肥胖的共识:
其他如2016版中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识;2011中国成人肥胖症防止专家共识。在一些关键管理问题并未达成良好的一致。个体对任何治疗的反应都是可变的,减重策略可能不同于保持体重减轻的策略。
生活方式干预
超过四分之一世纪以来,生活方式方案中的行为改变一直是减重方案的重要组成部分(Circulation 125, 1157–1170 (2012).; Lancet 387, 1947–1956(2016).; Obesity 22, S5–S39 (2014).)。荟萃分析显示行为改变平均体重减轻3.01公斤(95%置信区间:4.02-2.01)( Ann. Intern. Med. 155, 434–447 (2011))。行为矫正有助于患者理解和监控其饮食行为,从引发饮食行为的诱因到饮食的位置、速度和类型,再到饮食的后果和改变饮食的奖励。它还包括帮助人们发展自信行为的策略,学习处理内部讨论的认知技术,以及处理应激的方法。生活方式干预的最新创新是实施在线工具,包括自动电子邮件反馈、电子邮件咨询和行为治疗(Subst. Use Misuse 46, 57–65 (2011))。肥胖也可能在一些社交媒体和社交通讯手段(比如微信群,抖音教学等)的支持下,增强生活方式干预的效果,但尚未良好评估。
节食
在过去的20年里,控制体重的饮食已经在随机对照试验中经过严格测试(Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 45, 581–604 (2016))。通过热量限制产生的负能量平衡通常被用来通过饮食来产生减重效果,并且所有的饮食如能产生负能量平衡均会诱发这种效果。一般建议每天限制摄入500千卡热量,或个体化-30%的能量限制,或女性每天摄入1200千卡热量,男性每天摄入1,,500千卡热量。有趣的是,在没有直接能量限制的情况下提高整体营养质量(例如,地中海饮食;BOX 2)也有助于减轻体重(Circulation 133, 187–225 (2016))。然而,饮食计划的坚持是关键。在对许多流行饮食的荟萃分析中,低碳水化合物饮食在12个月可产生7.25公斤的体重减轻,而低脂饮食为7.27公斤,这基本上没有区别(JAMA 312, 923–933 (2014))。所有饮食的个体间体重下降率都很高;有些人体重减轻了很多,而有些人实际上增加了体重。遗传变异可以解释对饮食的一些不同反应。
宏营养成分的差异并不总是倾向于某一种饮食,这强调了让患者参与饮食选择以增加依从性的概念(Obesity 22, S5–S39 (2014))。应优先选择几种健康饮食模式中的一种,如地中海饮食模式、DASH饮食模式,或RESMENA饮食模式(BOX 2),该模式可用作低热量类型的“减重饮食”(Nat. Rev. Endocrinol. 10, 749–760 (2014).)。在短期减重研究中,低脂肪饮食与较低水平的低密度脂蛋白有关,而高脂饮食与较低水平的甘油三酯和较高水平的高密度脂蛋白有关,但当体重下降稳定且体重没有根据饮食组的不同而变化时(Metab. Clin. North Am. 45, 581–604 (2016).),这些脂质效应通常会在较长时间内消失。
对于长期减重而言,坚持饮食很重要,但宏营养成分可能有作用(Nutr. Rev. 68, 214–231 (2010))。较高的蛋白质摄入量、较低的血糖指数和较低的脂肪摄入量可能有利于保持体重减轻,而较高碳水化合物的饮食可能会导致体重恢复(N. Engl. J. Med. 363, 2102–2113 (2010); Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 45,581–604 (2016).)。控制体重的饮食建议应考虑饮食的整体质量和长期健康影响,以及特定氨基酸、脂肪酸、生物活性化合物的作用,或进餐次数和食物消费时间,以及宏营养物质的分布(Int. J. Mol. Sci. 17, E1877 (2016))。
身体活动
对于所有久坐肥胖患者,目前的建议是逐渐增加有氧运动,例如快走,以达到每周150分钟以上的目标(Global recommendations on physical activity for health (WHO, 2010))。这种策略具有独立于减重的健康获益,因为适度的体育活动降低糖尿病和心血管疾病的患病风险(Global recommendations on physical activity for health (WHO, 2010)),这可能与其有可能减少有害的内脏脂肪组织和异位脂肪的事实有关(Circulation 126, 1301–1313 (2012).)。一项荟萃分析表明,在12个月内,与单独进行饮食干预相比,体育活动导致的体重减轻在1-1.5公斤(Obes. Rev. 10, 313–323 (2009))。为了长期保持体重,每天可能需要60-90分钟的锻炼(Obesity 22, S5–S39 (2014))。在前瞻性试验中,第1年的活动增加未能在第4年时继续保持,干预组在第1年后体重增加,但在8年的随访中体重仍低于初始体重(Obesity (Silver Spring) 22, 5–13 (2014))。体育活动的类型(如有氧运动 vs 阻力运动,或高强度运动 vs 低强度运动)似乎不会影响整体体重减轻。然而,对某些人而言,更激烈的活动可能更可取,因为花费时间更少。
药物治疗
用于治疗肥胖患者的药物被批准作为饮食和运动的辅助药物,但没有一种被批准用于妊娠、哺乳或儿科人群(表1)。这些药物的使用应保留给中度风险或高度风险肥胖患者(BMI> 30kg/m2,或BMI> 27kg/m2如果存在合并症)( J. Clin.Endocrinol. Metab. 100, 342–362 (2015))。由于这些药物是为努力减重和保持体重下降的患者设计的,所以过去缺乏成功减重经历是一个先决条件。所有这些药物除奥利司他和西替利司他(cetilistat,仅在日本上市)外,都通过帮助患者更好地坚持饮食而起作用,奥利司他和西替利司他则有助于实施低脂饮食。因此,这些药物只能同时进行节食来使用。至今没有理想的用药;在合适的病人身上,任何一种都可能成功,也可能无效。如果患者在3个月后体重仍未减少4-5%,则应停用该药物并使用另一种方法(J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 342–362 (2015))。美国目前批准用于慢性体重管理的药物列于表1;在我国多数未审批肥胖的适应症,其他国家的药物供应也会有所不同。在一些国家,滥用安非他明amphetamines、甲基安非他明methamphetamine和酚美曲嗪phenmetrazine是众所周知的,美国FDA仅批准这些药物用于肥胖症患者的短期治疗(通常被认为< 12周),但不用于长期治疗。
表1美国FDA批准的治疗肥胖药物
MAOI,单胺氧化酶抑制剂;MEN2,多发性内分泌瘤2型;NA,没有数据。
减重手术
使用减重手术(也称为代谢手术)已经迅速成为严重肥胖的一种治疗选择,并且随着低风险腹腔镜手术的出现,此类手术在增加。考虑的标准是BMI>40kg/m2,或BMI>35kg/m2伴有高血压或血脂异常等共病。糖尿病前期或新发糖尿病患者的BMI标准可能在30-35kg/m2。对于明显超重的青少年,可以进行个体化的减重手术。2013年,全世界进行了近50万例外科手术(Lancet 387, 1947–1956 (2016))。有一系列干预措施可导致不同程度的体重减轻,每种干预措施都有其自身的风险和获益,需要对每个患者进行仔细考虑(JAMA 310, 2416–2425 (2013); N. Engl. J. Med. 374, 113–123(2016))(图8).
图8:减重手术
减重手术后通常显示出良好的结果(J.Intern. Med. 273,219–234 (2013))。瑞典肥胖受试者研究对2000名患者进行了长达20年的随访,这些患者接受了三种外科手术之一:袖状胃切除术、胃束带术和Roux-en-Y胃旁路术(图8). 与接受常规护理的对照组相比,死亡率降低了24%,主要是因为女性心肌梗死和癌症风险降低。许多其他共病,如2型糖尿病和睡眠呼吸暂停,也得到改善,患者报告生活质量持续改善。1年时体重平均下降23%,20年时平均下降18%。
2型糖尿病肥胖患者的血糖控制迅速改善,尤其是在减重手术后,这表明部分代谢改善与体重减轻无关(J.Intern. Med. 273,219–234 (2013))。手术治疗与2型糖尿病强化药物治疗的头对头随机对照试验,一直显示手术组的血糖控制有较大改善(JAMA 309, 2240–2249 (2013))。还存在观察数据,表明肥胖手术后糖尿病相关微血管和大血管并发症的未来风险也降低(JAMA 311, 2297–2304 (2014))。虽然糖尿病缓解主要由减重驱动,但包括胰高血糖素样肽1、多肽YY和生长素释放肽在内的几种胃肠激素也被认为与糖尿病的缓解有很大关系(Curr. Diab. Rep. 14, 481 (2014).)。这些数据虽然令人鼓舞,但需要了解手术是有潜在风险和不利影响的,对一些患者来说,这可能是令人痛苦,甚至致残。在Cochrane综述的六项研究中,报告了一例现代腹腔镜减重手术死亡,而再手术率方面,腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术组为6.7%-24%,在腹腔镜袖状胃组为3.3%-34%(Cochrane Database Syst. Rev. 8,CD003641 (2014))。
一些病人发现很难适应手术后他们能吃的食物的数量和类型的巨大变化。营养维生素和矿物质缺乏需要终身替代治疗和监测,特别是在吸收不良手术后。倾倒综合征、胃食管反流和低血糖也是非常令人痛苦的,部分并发症在治疗上会遇到挑战。体重再增长也是一个问题,而且再次手术风险更大,不能保证成功(JAMA Surg. 149, 275–287 (2014))。
生活质量
肥胖和超重的人口负担很重,是公共卫生的重中之重。每年因肥胖相关疾病而导致的医疗消耗和损失可能达到数百亿元之巨。
肥胖相关疾病的风险增加,包括2型糖尿病、心血管疾病和某些类型的癌症,占了这一负担的很大一部分(N. Engl. J. Med. 375, 794–798 (2016); PLoS ONE 8, e70684 (2013).; Lancet 378, 815–825 (2011).)。然而,众所周知,超重和肥胖对情绪健康、自尊和心理健康也有很大影响。与正常体重者相比,超重和肥胖通常的健康相关生活质量(HRQOL)较低(BOX 4)。在发达国家不同环境中(美国、加拿大、欧洲和澳大利亚)的研究,报告了一个单一趋势,随着BMI的增加,生命质量下降。例如,在美国加利福尼亚州兰乔·贝尔纳多(Rancho Bernardo)队列(包括社区住宅)中,使用幸福质量量表(BOX 4),正常BMI组得分最高,其次是体重不足、再其次是超重和肥胖组(Am. J. Prev. Med. 26, 126–129 (2004).)。
在美国医疗支出小组调查中(Am.J. Public Health 96, 1662–1668 (2006),使用EQ-5D工具(BOX 4)进行HRQOL评估得出结论,相对于正常体重的男性和女性,超重男性和女性分别减少了27万和180万质量调整后的生命年。肥胖症男性和女性每年分别损失190万和340万质量调整生命年。这项研究的作者认为,这些性别差异可以用三个事实来解释:
非常健康的男性更有可能被错误地归入超重,甚至肥胖的群体;
女性肥胖主要影响并发症发生率而不是死亡率,因此,女性的寿命比男性长;
女性的心理疾病负担比男性更重。
这种疾病负担很大程度上源于较低的生活质量和较短的预期寿命。
可能会出现恶性循环,较低的HRQOL和受损的心理健康可能会引发随后的体重增加(Obes. Res. 9, 564–571 (2001); Int. J. Obes.(Lond.) 36, 295–303 (2012)),这可能会加剧全球人口肥胖率不断上升的巨大问题。因此,需要对获得足够大的生活质量改善(即对临床重要的差异)所需的体重减轻量进行量化。例如,在Nurses‑I和Nurses‑2(Health Studies)健康研究的两个大队列中,体重增加与较低的身体成分分数(physicalcomponent scores)相关,而体重减轻与较高的身体成分分数、由于机体问题导致的角色限制、身体疼痛、一般健康和活力等相关。然而,体重变化与心理健康成分得分、社会功能以及由于情绪问题而导致的角色限制等的关系很小(Am. J. Epidemiol. 180, 254–262 (2014))。在大多数重度肥胖患者中,从临床角度来看,只有在2年内体重减轻≥20%后,HRQOL才有最低限度的临床意义的改善(BMC Med. 12, 175 (2014))。
虽然体重减轻会导致高生活质量的改善似乎是直观的,但肥胖个体HRQOL,临床显著改善所需的体重减轻幅度很少被量化,也很少有文献专门针对特定体重变化和HRQOL变化之间的相关性进行评估。最近,对来自美国的文献进行了系统综述,包括20篇使用36项简表健康调查(SF-36)和/或体重对生活质量的影响(IWQOL-Lite)来衡量生活质量的文献分析,表明减重手术后临床相关的体重减轻(通常> 5%)可能与HRQOL的改善有关。在体重下降5%的非肥胖研究中,注意到了HRQOL某些方面的改善,但这种关系的因果性质尚不确定。在减重和非减重研究中,(涉及)多领域常用工具(SF-36或IWQOL-Lite)都有所增加,但改善主要是在身体领域,而不是生活质量的心理层面(Curr. Med. Res. Opin. 32, 485–508 (2016).)。SF-36的活力域显然是对减重最敏感的分数。
在儿童和青少年中,超重和肥胖通常不会导致主要的直接共病,但它们与久坐不动的生活方式、较低的自尊水平、社会排斥、教育成绩不佳以及较低的生活质量有关(BMC Public Health 8, 421 (2008). Health Qual. Life Outcomes 13, 47(2015))。
BOX4 肥胖QOL研究中使用的HRQOL工具
观点和前景
病理生理学
需要对食欲和食物偏好有更深入的了解,应该包括饱腹感、味觉感受器、神经元回路和神经递质。棕色脂肪组织的产热能力也越来越受关注,而米色脂肪细胞也被发现(Genes Dev. 27, 234–250 (2013).)。在这方面,更好地理解白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞并最终转化为棕色脂肪细胞以增加产热至关重要。
个性化精准营养
遗传学、表观遗传学、营养基因组学(基于“组学”技术对营养和基因之间相互作用的研究)或个性化营养在改善肥胖管理方面的作用仍有待更好地理解(J. Nutr. 146, 905S–912S (2016).)。然而,重要的是平衡基于人群的策略以及个体化方法。基于表型和基因型数据的精确营养有一些前景,但似乎不太可能解决全球肥胖流行病,这在很大程度上是一个社会问题。
在个体化治疗时,应考虑以下精确药物和喂养信息:
家庭背景;
临床病史和生活方式;
食物偏好、过敏和不耐症;
表观遗传学;
文化和宗教;
社会经济地位;
睡眠或轮班时间;
长时间工作;
时间生物学(一个基于生物节律研究的科学专业)等。
事实上,精准营养依赖于遗传和表观遗传数据与个体表型信息的整合(J. Nutrigenet. Nutrigenomics 9,12–27 (2016))。在组学技术的保护下,新的遗传和组学方法,包括营养遗传学、转录组学、代谢组学、宏基因组学(微生物群)和表观遗传学等(J. Nutr. 146, 905S–912S (2016).),与个体化营养的未来实施以及更精确的身体成分测量、大数据分析、生物信息学和所有这些信息的综合解释相关。事实上,一些关于肥胖的基础框架也可能需要修订,如有必要更精确地定义肥胖,改善身体成分的测量并定义肥胖亚型。随着全球肥胖率持续上升,需要新的治疗方法或工具(BOX 5)。
BOX 5:正在研究的新治疗策略
生活方式干预
新的教育计划
城市化影响生活方式
节食
基于宏营养物质分布和/或营养遗传优势的减重或体重维持新饮食(Nat. Rev. Endocrinol. 10,749–760 (2014))
有助于减少代谢损伤的特定营养物质,如线粒体相关的代谢损伤(Mol. Nutr. Food Res. 61,1600721 (2017).)
其他治疗
基于药物遗传学和营养遗传学方法的精准药物(Trends Pharmacol. Sci. 37,575–593 (2016))
针对如ghrelin等介质的抗体药物或疫苗(Trends Immunol. 23, 180–181 (2002).)
影响消化或代谢的生物活性化合物(如纤维、姜黄素、香料、ω-3脂肪酸、白藜芦醇和槲皮素)(Prostaglandins Other Lipid Mediat. 121, 24–41 (2015);Obesity (Silver Spring) 25, 111–121 (2017))
氧疗减少食欲,改善炎症和心肺状态(J. Physiol.Biochem. 71,589–599 (2015);Med. Hypotheses 74, 901–907 (2010))
与代谢相关的特定基因的基因治疗,例如UCP1和UCP2(Int. J. Mol. Med. 17,591–597 (2006).;Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 25, 68–74 (2001)),或异柠檬酸裂解酶和苹果酸合酶,它们是参与乙醛酸循环的两种酶(Lipids Health Dis. 7, 49 (2008))。
预防
毫无疑问,从政策的层面,应该对肥胖的预防给予更多的关注和财政支持。在人口层面,需要公共政策和经济战略来改善粮食和物质环境、粮食系统和卫生系统,以遏制全球肥胖流行病。例如,在一些国家如墨西哥、法国、芬兰、匈牙利和丹麦(J. Public Health (Oxf.) 37, 18–23 (2015).),已经颁布了一些措施,对含糖饮料、不健康脂肪和快餐以及菜单上的卡路里标签征收更高的赋税。此外,许多社区正在努力通过改变电视节目和增加城市绿地、人行道和自行车道来促进体育活动和增加睡眠时间。中国营养学会在2017年发布《中国肥胖预防与控制蓝皮书》的目的之一是希望为政府制定健康体重管理的政策提供理论依据。另外,生活在高海拔地区似乎可以防止体重增加和代谢综合征。一种假设是,与低海拔地区相比,高海拔地区氧气供应的减少会增加相同活动消耗的热卡,从长远来看,这种额外的努力会改善心肺健康。已经为成年人设计了几种行为方法,包括动机访谈技术、焦点小组和涉及认知策略的多成分方案,并且已经调查了针对儿童的基于激励的行为改变,表明公共健康营养应该与精确的个性化营养共同实施(BMJ Open 6, e012536 (2016))。
全文约25000字
陈康 2021.05
CK注:疾病导论系列是@CK医学和@CK医学科普最重要的专业系列之一,内容均来源于最权威的文献,不知不觉也累积了十余个疾病或状态,当前已涵盖的疾病包括:
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
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