有效率100%，还能增加PD1疗效，这种免疫疗法不“香”吗？
魏则西事件6年后，近日北京大学第三医院肿瘤内科医生质问同行的“肿瘤门事件”在网络上持续发酵。也再次将NK免疫疗法推向公众视野。自然杀伤细胞（NK细胞）和T、B 细胞一样都是淋巴细胞，是机体重要的免疫细胞，NK 细胞攻击的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞。暂不讨论事情原委是非，单从治疗角度，我们聊一聊细胞免疫在肿瘤治疗中的作用与前景。
ORR100％！NK细胞疗法疗效惊艳！
在2021年AACR会议上，由全球知名的美国安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤（NK）细胞联合先天细胞接合剂（ICE®）AFM13（CD16A / CD30）治疗淋巴瘤的初步临床试验结果。
研究入组了4名复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者，均是经治患者，包括靶向治疗、PD-1，甚至还有接受过CAR-T后出现复发或进展的患者。
4例患者接受了AFM13联合cbNK细胞治疗，3名患者剂量为1×106 AFM13-cbNK / kg，两个疗程，1名患者剂量为1×107 AFM13-cbNK / kg，一个疗程。
结果显示，4例患者病灶均显著缩小，其中包含两名完全缓解和两名部分缓解，总体客观缓解率（ORR）为100％；且安全性良好，没有观察到细胞因子释放综合征等安全事件。
临床前研究显示，NK细胞免疫疗法在肿瘤治疗中具有很好的应用前景，但仍有部分患者因缺乏肿瘤特异性NK细胞应答而无法从免疫治疗中获益。因此，NK细胞疗法与其他疗法联合可使NK细胞重新活化，以获得满意的肿瘤治疗效果。
NK免疫细胞回输联合PD-1治疗
抗癌有效率大幅提升
今年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。
结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。
FDA授予CYNK-001
孤儿药资格用于治疗胶质母细胞瘤
今年3月，FDA授予NK细胞疗法CYNK-001快速通道称号，用于治疗胶质母细胞瘤的成年患者，4月授予其孤儿药认证。CYNK-001是一种非基因修饰的低温保存的同种异体胎盘造血干细胞衍生的NK细胞疗法，目前正在研究用于治疗急性髓细胞性白血病，多发性骨髓瘤，GBM和COVID- 19 在临床前研究中，CYNK-001在白血病，多发性骨髓瘤，GBM和SARS-CoV-2感染的细胞中具有体外细胞杀伤活性，有望增强人体的天然免疫反应。
CYNK-001治疗胶质母细胞瘤的1期研究中（CYNK001GBM01; NCT04489420）正在进行。除此之外，CYNK-001在急性髓细胞性白血病（NCT04310592），多发性骨髓瘤（NCT04309084）和新冠病毒（NCTO4365101）的相关研究正在进行。
CAR-NK——细胞免疫的下一波浪潮
通过基因工程的技术（CAR）把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在NK细胞表面，这些CAR NK细胞回输给患者。 与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。
CAR-NK细胞疗法治疗复发或难治性B细胞血液肿瘤患者的首次人类临床试验（NCT03056339）中。在这项剂量递增的I / II期临床研究中，评估经过修饰以表达抗CD19，IL-15和诱导型胱天蛋白酶9（anti-CD19CAR.IL15.iCas9）的脐带血（CB）-NK细胞的安全性和有效性。11例CD19阳性癌症患者，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL），在淋巴结清扫、化疗后单次注入CAR NK细胞进行了治疗。ORR为73％（11例患者中的8例），其中64％（11例患者中的7例）完全缓解。
2019年6月，FDA批准PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND），这是NK细胞免疫疗法在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。
目前，CAR-NK治疗血液肿瘤和实体瘤的多项临床研究正在开展，靶向CD19、CD22的CAR NK细胞治疗B细胞淋巴瘤的I / II期试验就有7个，一项已完成（NCT00995137），另一项已暂停进行中期审查（NCT01974479）,四项尚未招募患者（NCT03692767，NCT03690310，NCT03824964和NCT04639739）。还有一项研究使用电穿孔将质粒引入扩增的NK细胞中，正在招募患者（NCT04245722）。
在实体肿瘤中，也有多项研究，I期剂量递增研究（NCT03415100）正在招募转移性实体瘤患者，以研究通过mRNA电穿孔转染的自体或同种异体NKG2D配体靶向的CAR-NK细胞的安全性。其他试验正在探索针对不同肿瘤抗原的CAR NK细胞疗法的安全性和疗效，例如靶向多种实体癌的Muc1（NCT02839954），靶向去势抵抗性前列腺癌的PSMA（NCT03692663），靶向上皮性卵巢癌的间皮素（NCT03692637）和靶向实体瘤的ROBO1 （NCT03940820和NCT03941457）。
虽然NK细胞疗法目前还在探索阶段，根据目前已有的循证医学证据，NK细胞在肿瘤治疗上极富前景，但也要客观看待，进行科学、规范的治疗。
参考资料
1.https://www.affimed.com/affimed-highlights-the-potential-of-its-innate-cell-engager-afm24-as-egfr-targeting-therapy-for-solid-tumors-as-monotherapy-and-in-combination-with-adoptive-nk-cell-transfer-at-aacr-virtual-annual-mee/
2.Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.
3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-nk-cell-therapy-fast-track-designation-for-recurrent-gbm
4.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cti2.1274
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