MET扩增怎么办？经典老药克唑替尼有效吗？
MET扩增是一种罕见的驱动基因异常，但也是常见的EGFR靶向治疗耐药基因。国际肺癌研究协会（IASLC）会刊JTO近日发表了克唑替尼PROFILE 1001研究的MET扩增亚组分析，分析结果显示，克唑替尼治疗MET扩增的客观缓解率28.9%，中位无进展生存期5.1个月，克唑替尼的疗效随着MET扩增度提高而提高，同时伴有EGFR、KRAS、BRAF突变的患者单药克唑替尼无效。
MET高度扩增客观缓解率38.1%
研究纳入PROFILE 1001研究中接受克唑替尼治疗的38例MET扩增晚期非小细胞肺癌患者，MET扩增的定义为FISH检测的MET/CEP7≥1.8，其中又细分为低度扩增（MET/CEP7≥1.8且≤2.2），中度扩增（MET/CEP7>2.2且<4）和高度扩增（MET/CEP7≥4）。
21例高度扩增患者中，客观缓解率（ORR）为38.1%，其中有2例完全缓解（9.5%），中位缓解持续（DOR）时间为5.2个月，中位无进展生存期（PFS）6.7个月，中位总生存期（OS）为11.4个月。
14例中度扩增患者中，ORR为14.3%，无完全缓解，中位DOR为3.8个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为9.2个月
3例低度扩增患者，ORR为33.3%，无完全缓解，中位DOR为12.2个月，中位PFS为1.8个月，中位OS为5.6个月。
图一 不同MET扩增度的缓解率和生存期
伴有非MET驱动基因，单药克唑替尼疗效不佳
38例患者中有19例患者有足够肿瘤组织样本进行NGS检测，检出2例MET 14外显子跳跃突变，1例为高度扩增，1例为中度扩增，克唑替尼的疗效均为部分缓解。
3例患者检出EGFR突变，包括2例L858R突变，1例A289V 和G719C复合突变，3例均为高度扩增（GCN = 10–59），先前均接受过厄洛替尼治疗。
1例患者检出BRAF G469A突变，为中度扩增（GCN = 8），1例患者为KRAS G12C突变（非NGS检出），为低度扩增。
所有伴有非MET驱动基因异常的患者对克唑替尼治疗无反应，疗效为疾病进展或无法评价，治疗时间短于2个月。
此外17例患者检出其他共突变，包括TP53 (76.5%), CDKN2A (29.4%), MDM2 (23.5%), NF1 (23.5%), 以及 占比各为17.6% 的ARID1A, CDK4, CDKN2B, EPHB4, MYC, RAD21突变。
图二 29例MET扩增度低、中、高患者肿瘤变化瀑布图，蓝色为完全缓解，绿色为部分缓解，黄色为疾病稳定，红色疾病进展，空心圆为一线治疗，五星为伴有MET 14外显子跳跃突变，实心菱形为伴有EGFR突变，空心菱形为伴有KRAS G12C突变，半空心菱形为伴有BRAF G469A突变。
图三38例MET扩增度低、中、高患者治疗持续时间（周），紫色为早期死亡，空心圆为一线治疗，实心圆为终止治疗，箭头为治疗持续。五星为伴有MET 14外显子跳跃突变，实心菱形为伴有EGFR突变，空心菱形为伴有KRAS G12C突变，半空心菱形为伴有BRAF G469A突变。
NGS检测MET扩增靠谱吗？
MET扩增通常有两种方法检测，FISH法，通过MET基因和7号染色体比值来判断MET是否扩增，而NGS法则通过MET基因拷贝数（GCN）来判断MET是否扩增。两种检测法的检测结果一致性如何呢？
本研究中有19例患者有足够的肿瘤组织样本进行NGS检测，MET扩增定义为GCN ≥ 6，这19例患者中有15例NGS检出MET扩增，NGS未检出MET扩增的4例患者中有2例是因为肿瘤组织样本质量不达标无法检出，排除这2例样本质量有问题的，MET扩增检测的FISH和GCN结果一致性为88.2%，其中高度扩增组（8例）和中度扩增组（6例）为100%一致，而低度扩增组（3例）的一致性为33%，值得注意的是低度扩增组中唯一FISH和NGS均为阳性结果的患者克唑替尼疗效很好。
此外若排除伴有其他非MET驱动基因的患者，NGS检测MET扩增阳性患者接受克唑替尼治疗的ORR可达54.5%，注意这些NGS检测MET扩增阳性的患者均为FISH检测MET扩增阳性，即双阳性。提示单一的MET扩增是驱动基因异常，单药MET靶向治疗效果较好，而伴有其他驱动基因时MET扩增通常是导致耐药的变异，并不占主导，单药效果不好。
NGS检测的GCN数与FISH检测的MET/CEP7比值也有一定的对应关系，即GCN增加，MET/CEP7比值通常也有增加趋势，但这不是一一对应的关系。
图四 MET GCN范围和对应MET/CEP7范围
MET扩增可靶向，但实际检测仍有困难
本研究显示FISH检测MET中、高度扩增结果与NGS检测有较高的一致性，而低度扩增一致性低，但FISH检测低度扩增患者中有一例NGS检测GCN达到10，单药克唑替尼疗效很好，PFS达到14.03个月，这是个案还是提示NGS检测GCN较高的患者，即使FISH低度扩增也有好疗效？本研究样本量太少，难以得出结论。
条件理想的话FISH和NGS都需要检测，FISH检测的MET高度扩增结果是可以比较好地筛选出MET靶向治疗获益患者，NGS则可以检测是否有其他非MET的驱动基因异常，看是否需要联合其他药物。
但现实情况是通常很难有足够的样本做那么多的检测，NGS成了首选，然而在其他研究里面，例如卡马替尼（INC280）治疗MET扩增的研究，即使将MET扩增定义为GCN≥10，但ORR也只有29%。
此外MET扩增的定义与其基因突变，融合不同，突变、融合的检测结果只有是与否，而MET扩增却是个连续变量，扩增多少才算高度扩增，即MET/CEP7大于多少才算高度扩增实际是各家研究机构根据研究数据人为定一个截取值，比如本研究是MET/CEP7≥4，但MET/CEP7=3.9就一定靶向治疗没效吗？显然不是的。目前对于MET扩增的定义都没有一个共识。总的来说MET扩增在真实世界中的确是一个有效的靶点，但是目前又面目模糊难以捕捉。
最后，克唑替尼在MET扩增方面治疗有效率有限，大家可以在肺腾报名MET专用药物的临床。扫描下方二维码，直接咨询小助手。
参考资料：
D. Ross Camidge, MD et al. Crizotinib in Patients With MET-Amplified NSCLC.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.010
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