严重继发性甲旁亢，需要补充营养性维生素D吗？
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继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是透析患者的主要并发症，可导致肾性骨营养不良和心血管事件等严重后果。目前，饮食控制、磷结合剂、西那卡塞及活性维生素D及是目前管理透析患者继发性甲旁亢的常见药物方案。
近日，台湾的研究者在Nutrients杂志上发表了一项随机、对照、开放的临床试验，结果证实，对于重度SHPT的血透患者，在西那卡塞联合活性维生素D的基础上，加用营养性维生素D，可以进一步改善血清iPTH和25(OH)D3水平，以及股骨颈的骨密度水平。
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研究背景
在继发性甲旁亢的治疗中，对于高钙高磷的患者，为避免血管钙化，不适用活性维生素D制剂，而应当使用西那卡塞治疗。但西那卡塞可能会造成部分患者出现低钙血症，因此临床中常以二者联合使用，以更好地将PTH和钙、磷控制在靶目标范围，并实现对骨异常和心血管事件的改善。
然而，对于严重继发性甲旁亢的患者群体，研究者认为，在该联合用药的基础上，补充营养性维D可以带来更多获益。
在人体内，营养性维生素D(即天然维生素D3，胆骨化醇)先经肝脏25羟化酶作用生成 25(OH)D3，再经肾脏1α 羟化酶作用生成1,25(OH)2D3，即为活性维生素D(骨化三醇)。活性维生素D可通过激活甲状旁腺中的VDR而抑制PTH产生。
但大多数终末期肾病患者血清25(OH)D3水平低，且大多数SHPT患者甲状旁腺腺体中的1α-羟化酶的表达显著增加，24羟化酶减少，因而需要补充更多的胆骨化醇。研究者在之前的研究中也揭示了，对于活性维生素D类似物治疗的SHPT患者，额外补充营养维生素D(胆钙化醇)可以增加降低PTH和抗炎功效。
西那卡塞可通过CaSR抑制PTH释放，并抑制甲状旁腺的分泌。然而西那卡塞的使用会显著增加甲状旁腺嗜酸细胞和主细胞的比值，进而增加1α羟化酶的表达以及局部骨化三醇的产生，因此进一步增加了对生成骨化三醇所需的底物--胆骨化醇的需求。
因此，研究者设计了如下的临床试验方案，考察在严重SHPT患者的西那卡塞与骨化三醇联用方案上，额外补充胆钙化醇，对患者iPTH，25(OH)D3，Ca, P水平, 以及骨代谢指标等的影响。
方案设计
患者情况
入组和排除标准如图；两组患者基本情况(透析龄，BMI，ESRD原发病因，骨化三醇既往用药)和基线参数水平(iPTH，25(OH)D3，血清白蛋白，ALP，cCa和P)无显著差异。
所有患者血清iPTH水平均较高[CCC，1034±270pg/mL vs CCP，1016±252 pg/mL]，25(OH)D3水平较低[CCC，18.2±8.4ng/mL vs. CCP，19.2±7.4ng/mL]。
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给药方案
60例重度继发性甲旁亢(iPTH>1000 pg/mL或应用骨化三醇(3ug/周)三个月后iPTH仍≥600pg/mL)的血透患者，随机分为治疗组和对照组各30例，两组均口服固定剂量的西那卡塞(30mg/天，口服)及口服骨化三醇；研究组额外口服胆钙化醇(胆钙化醇，5000 IU/天)，对照组给予安慰剂(橄榄油)。
用药调整：
若iPTH≤300pg/mL，且Ca×P> 55 mg2/dl2时则降低骨化三醇剂量;
西那卡塞剂量固定为30mg/d, 若骨化三醇减量后仍持续iPTH≤300pg/mL超过4周，或出现低钙血临床症状，则停用西那卡塞；
可调整Ca和其他磷结合剂剂量；低透析液Ca 2.5 mEq/L，根据血清Ca水平调整。
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检测指标
药物治疗后4,8,12,16,20和24周随访，评估血清生化参数和骨转换标志物(iPTH，25(OH)D3，ALP，cCa，P，BAP和TRACP-5b)。
研究前和结束后测定股骨颈(FN)和腰椎(LS)骨密度，但因可能受到主动脉钙化和退行性关节疾病的干扰，因此，使用股骨密度改善10%作为评价指标。
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研究终点
主要终点：血清iPTH≤300pg/mL
次要终点：血清25(OH)D3≥30ng/mL；股骨颈骨密度改善10%
研究结果
1. 血清iPTH水平变化
治疗16周起，两组患者iPTH水平较治疗前均显著降低；20周起，治疗组iPTH显著低于对照组。24周治疗结束时，治疗组达到了平均目标iPTH水平(≤300pg/mL)，对照组虽显著降低了iPTH，但未达到目标水平。
进一步对严重缺乏维生素D(25(OH)D3<12.5ng/mL)的患者进行了亚组分析，12周起，治疗组iPTH水平即显著低于对照组，且20周时即达到目标iPTH水平。
在12,16,18和24周时，11.1%, 29.6%,55.6%和81.5%的治疗组，以及7.1%, 10.7%, 14.3%和25%的对照组患者达到目标iPTH水平。治疗20周时，治疗组的iPTH达标比例显著高于对照组。
多数患者耐受30mg/d的西那卡塞，且无患者出现低钙血症(cCa<8.4mg/dL)。
2.血清25(OH)D3水平变化
研究结束时，治疗组25(OH)D3水平显著增加至37.4±9.6 ng/ dL，但对照组无显著增加。
治疗组78%的患者早在12周就达到了目标25(OH)D水平(≥30ng/ dL)，显著高于对照组的达标比例(7%); 研究结束时，89%的治疗组达到了目标水平，对照组中仅10.7%。
3. 血清骨转换标志物和骨密度变化
治疗前后两组患者的血清ALP，cCa和P无明显变化；两组血清BAP和TRACP-5b水平较治疗前显著降低，但治疗组相对对照组无显著差异。
股骨颈和腰椎BMD方面没有显著组间差异，但治疗组FN BMD增加10%的患者较对照组显著较高(40% VS 6.7%)。
讨论
研究结果表明，对于重度SHPT患者，在西那卡塞和活性维生素D的联合用药基础上，补充高剂量的营养性维生素D(胆钙化醇5000 IU /天)，在24周治疗结束时，超过80%的患者达到了目标iPTH水平(≤300pg/ ml);87%的患者达到目标血清25(OH)D3水平(≥30ng/mL)；40%患者股骨颈的骨密度增加10%。对于严重缺乏维生素D(血清25(OH)D3<12.5ng/mL)的患者，补充胆钙化醇后可更早达到目标iPTH。尽管对照组也显著改善了iPTH水平，但到研究结束时，大多数患者并没有达到目标iPTH。
为何对照组疗效不够理想?
西那卡塞显著增加甲状旁腺嗜酸细胞和主细胞的比值，进一步增加局部骨化三醇的产量，而添加营养维生素D(胆钙化醇)则补充了活性维生素D的底物，进一步抑制严重SHPT患者的PTH的产生分泌。
为何对照组的达标率不理想？以往研究中，单独使用西那卡塞或者或联合低剂量活性维生素D类似物已被证实可以改善矿物质和骨代谢，但疗程中可能会逐渐增加西那卡塞的使用剂量。在本研究中，因西那卡塞不在台湾的医保范围内，因此每天使用固定剂量30毫克的西那卡塞（中国大陆的西那卡塞规格为每片25mg), 且研究组中所使用骨化三醇的剂量也更低。
大多数研究组患者达到了KDOQI目标(iPTH 150-300pg/mL，Ca8.4-9.5mg/dL，P 3.5-5.5mg/dL，CaxP<55 mg2/dL2)，且均未发生低钙血症。
25(OH)D3水平
关于25(OH)D3水平的改善，高达70%的研究组患者在第12周时达到了目标25(OH)D3水平(≥30ng/mL)，研究结束时接近90%达到了目标水平，然而对照组没有达到该目标。临床研究显示，联用营养维生素D可降低活性维生素D的使用剂量，并改善其不良反应。但关于活性维生素D的补充剂量，研究仍存在争议。研究者在既往的研究中使用了低剂量胆钙化醇(5000 IU/周)，约60%的患者在16周时达到25(OH)D3目标水平(≥30ng/dL)。越来越多的证据表明，活性维生素D类似物可能通过反馈抑制肝脏1α-羟化酶和25α-羟化酶，并诱导24-羟化酶，进而导致加重25(OH)D3不足。因此，本研究使用了高剂量的胆钙化醇(5000 IU/天)。研究者密切监测了25(OH)D3水平以避免毒性，所有患者都耐受了该剂量。
骨密度改善
关于骨密度改善，研究组中股骨密度改善>10%的比例(40%)高于与对照组(约7%)。其他研究还表明，西那卡塞可降低骨形成，改善高转运骨病，改善骨密度等。最近的一项印度CKD患者的研究发现，补充胆钙化醇可显著改善骨转换标志物BAP和血清CTX-1。后续可进一步探索药物联用对骨参数的影响。
您该知道的研究局限性
但该研究也存在一些局限性：样本量相对较小；使用固定的低剂量西那卡塞；排除了严重营养不良和炎症或传染性疾病的患者，这些患者可能因干预维生素D缺乏而受益最多；未考察联合治疗对发病率或死亡率的获益；关于骨折的问卷调查因随访时间较短，结果无显著意义；另外，透析患者的最佳血清25(OH)D3水平仍未可知，但研究者认为25(OH)D3≥30ng/dL可降低PTH，虽本研究中的患者未发现中毒症状，但在透析患者中高剂量胆钙化醇的获益和副作用仍需要更多研究。
结论
本研究的结果表明，对于重度SHPT的透析患者，在低剂量的西那卡塞和活性维生素D类似物的基础上，补充高剂量的营养性维生素D(5000IU胆钙化醇)，可将相关的矿物质和骨代谢指标都管理在靶目标范围内，并改善股骨颈密度。因此，研究人员认为，对于重度SHPT患者，相对于增加西那卡塞和骨化三醇的剂量，额外补充营养性维生素D可能带来更多获益。
参考文献:Cai Mei Zheng, Kuo Cheng Lu ,et al. Cholecalciferol Additively Reduces Serum Parathyroid Hormone Levels in Severe Secondary Hyperparathyroidism Treated with Calcitriol and Cinacalcet among Hemodialysis Patients [J]. Nutrients, 2018, 10,196
翻译校对: 付娜娜, 张凌教授
因篇幅限制，本文仅显示了该研究的主要内容，留言获取由张凌教授编译的全文译文
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