【人物与科研】河南师范大学郭海明教授课题组Org. Lett. ：不对称Heck/去芳构化串联反应构筑吲哚萜类化合物骨架
导语
吲哚萜类化合物是一类含有吲哚和萜烯结构的天然产物，具有多种重要的生物活性。近年来，越来越多的吲哚萜类化合物被分离报道。目前，吲哚萜类化合物的化学合成策略主要有两大类：一是通过手性萜烯与吲哚的偶联反应在萜烯上引入吲哚；二是在手性萜烯分子上构筑吲哚环。通过串联反应实现吲哚和手性萜烯结构的同时构筑少见报道。
分析图1中吲哚萜类化合物的结构可以发现，这些化合物的典型特征是大多含有一个通过亚甲基连接的吲哚和氢化萘骨架。因此，河南师范大学郭海明教授课题组设想以β-萘酚作为前手性底物对N-(2-碘苯基)联烯胺生成的Heck环化烯丙基钯中间体进行捕获，进而发生不对称去芳构化反应，一步实现吲哚萜类化合物的手性骨架构建。相关成果发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02881)。
图1. 吲哚萜类天然产物和生物活性分子
（来源: Org. Lett.）
郭海明教授课题组简介
郭海明教授课题组一直致力于核苷化合物的选择性结构修饰和不对称合成。课题组结合化学合成中的新方法、新反应、新试剂、新手段，发展了核苷类化合物选择性结构修饰的合成方法学，在嘌呤化合物的C6位、C8位、N9位及嘧啶的N-1位的选择性修饰方面都有较为优异的成果。主编《核苷碱基的化学修饰》专著，由科学出版社出版并获得国家科学技术学术著作出版基金的资助。近年来，课题组在有机小分子催化剂设计和不对称去芳构化反应方向均有拓展。
郭海明教授简介
郭海明，河南师范大学教授、博士生导师，兼任河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会副理事长。获得有国家万人计划领军人才、享受国务院特殊津贴专家、国家中青年科技创新领军人才、百千万人才工程国家级人选、国家有突出贡献中青年专家、中原学者、教育部新世纪优秀人才等称号。自独立开展工作以来，以第一或通讯作者在Chem、 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.等国际学术期刊发表论文100余篇，出版专著1部，受邀参编国际著作1部。先后获授权发明专利20余项；作为主要完成人，获国家科技进步二等奖1项，河南省科技进步一等奖2项。
前沿科研成果
不对称Heck/去芳构化串联反应构筑吲哚萜类化合物骨架
上世纪80年代以来，Heck串联反应作为构筑吲哚等杂环的有力工具，受到了有机化学家的广泛关注。但是，以N-(2-碘苯基)联烯胺的Heck串联反应合成3-取代吲哚时，往往得到非手性的平面分子。一方面，利用前手性亲核底物对N-(2-碘苯基)联烯胺生成的烯丙基环钯中间体进行捕获，进而生成手性的3-取代吲哚化合物的例子尚不多见（图2）。另一方面，2013年，游书力研究员课题组开创性地报道了钯催化β-萘酚的分子间不对称烯丙基去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10056–10059）；2017年，游书力研究员和钟国富教授课题组分别发展了铱催化β-萘酚的分子间不对称烯丙基去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3237–3241; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3242–3246）。本研究将Heck串联反应与不对称去芳构化反应有机结合，以Heck环化反应构筑吲哚骨架，以不对称去芳构化反应构筑手性环萜骨架，一步实现吲哚萜类化合物的手性骨架构建（图3）。
图2. 经由烯丙基钯中间体去芳构化反应和Heck串联反应
(来源: Org. Lett. )
作者初步尝试发现，烯丙基取代反应中常用的Trost、BINAP、PHOX等配体难以催化该反应，亚磷酰胺类配体能够高收率得到目标产物，但对映选择性控制较差（最高65% ee）。配体的进一步筛选发现，含有烯丙基的亚磷酰胺配体（Allylphos）能够给出理想的结果。经过对反应条件的优化，发现Allylphos配体L5效果最好，且配体和Pd不需要预先配位，反应的投料顺序对产物的收率和ee值没有影响；催化剂用量可降低至百分之一（图3）。
图3. N-(2-碘苯基)联烯胺和β-萘酚的不对称Heck/去芳构化反应
(来源: Org. Lett. )
为进一步提高产物的ee值，作者改变联烯胺N上不同的保护基，发现磺酰胺类保护基大多能给出较好的结果，酰胺类保护基的结果稍差（图4）。底物范围方面，多种取代的联烯胺和β-萘酚均能适用于该催化体系。比较意外的是，3位卤素取代的β-萘酚生成目标产物的对映选择性很差（图5）。
图4. N-保护基对反应的影响
(来源: Org. Lett. )
图5. 底物范围
(来源: Org. Lett. )
反应放大到克级规模时，反应收率和ee值均能保持（图6）。同时，作者发现目标产物在重结晶时，消旋体优先结晶，结晶后的母液可达到>99%的ee值。另外，作者还研究了配体和产物ee值的线性效应关系以及目标产物中不饱和羰基的各种转化（图7和图8）。
图6. 克级规模反应
(来源: Org. Lett. )
图7. 产物3fa的转化
(来源: Org. Lett. )
图8. 产物8和9的转化
(来源: Org. Lett. )
综上，作者首次报道了β-萘酚的不对称Heck/去芳构化串联反应，实现了吲哚和手性环萜骨架的一步构筑，为吲哚萜类天然产物的合成提供了一种新的思路。
这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02881）上，文章第一作者是河南师范大学的王东超副教授，实验部分主要由河南师范大学硕士研究生成鹏鹏完成，郭海明教授和王东超副教授为本文共同通讯作者。