赫赫有声，共赢未莱：新辅助治疗后non-pCR的策略分析
2020年3月5日，“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会议邀请到福建医科大学附属协和医院林舜国教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院李亚芬教授、安徽医科大学第一附属医院任敏教授、浙江大学医学院附属第一医院姚敏亚教授，聚焦乳腺癌治疗领域的热点话题，交流临床综合诊疗策略，结合议题演讲、病例讨论带来更多HER2治疗的学术新思。
比靶向药物更强效、比化疗药物更安全的ADC药物
会议开始，华中科技大学同济医学院附属同济医院的晁腾飞教授为大家分析了国内最新获批的抗体药物偶联物（ADC）T-DM1（恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）的作用机制和特点。ADC药物需要将抗体的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，从而实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，但研发难度极高。截至2020年2月，全球仅有7款ADC药物获批上市，而T-DM1是首个也是唯一一个在国内获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，开创了乳腺癌中ADC药物治疗的先河。T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成，每个T-DM1中曲妥珠单抗结合平均3.5个DM1分子。T-DM1具有曲妥珠单抗和DM1的双重作用机制，其作用过程包括曲妥珠单抗部分与肿瘤抗原结合、T-DM1抗原复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞、溶酶体降解释放DM1、DM1抑制肿瘤细胞微管聚合并最终发挥抗肿瘤作用。与此同时，T-DM1中的曲妥珠单抗不仅发挥了靶向定位的作用，还介导了ADCC效应杀灭肿瘤细胞，阻断了肿瘤增殖信号。
图1. T-DM1作用过程
基于T-DM1独特的作用机制，其具有靶向、强效和稳定的特点。T-DM1中的曲妥珠单抗作为经典的乳腺癌抗HER2药物，能够发挥高度特异的靶向结合作用，此外其作为蛋白质大分子具有相对较好的稳定性，因此每个曲妥珠单抗能够结合平均3.5个DM1分子，使最后释放出的毒素小分子DM1的浓度提高。其次，DM1作为微管蛋白抑制药物，能够强效的杀伤肿瘤细胞，体外细胞毒性测定结果显示，DM1的效价是紫杉烷和长春花生物碱类药物的20～200倍。而偶联曲妥珠单抗和DM1的硫醚连接体能够很好的保持DM1的惰性状态，使药物结构稳定，从而避免靶外毒性。总结而言，T-DM1具有“No One, Only One”的特点，其作为一种药物，却能发挥出比靶向药物更强效、比化疗药物更安全的双重疗效。
新辅助治疗后non-pCR的策略分析
随后，浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心的姚敏亚教授为大家分析了一例关于新辅助治疗的病例。这例患者为45岁的未绝经女性，临床考虑为左乳癌伴左腋窝淋巴结转移性癌（cT3N1M0），分子分型为HER2阳性型。根据CSCO乳腺癌诊疗指南以及NCCN指南，对于这样一例肿块较大、腋窝淋巴结转移、HER2阳性型的患者，临床考虑首选术前新辅助药物治疗。基于NeoSphere、TRYPHAENA、KRISITINE等研究的结果，临床给予了这例患者TCbHP方案（多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）的新辅助治疗。两次治疗后乳腺B超、MRI提示患者左乳肿块及左腋窝淋巴结对比治疗前无明显缩小，经MDT讨论后认为患者SD。FISH检测进一步核实HER2情况后继续给予患者原TCbHP方案，完成四次新辅助治疗。治疗后乳腺B超、MRI提示患者左乳病灶较前略增大，左腋窝稍大淋巴结，疗效评估为PD。经沟通后，患者接受了左乳癌改良根治术。术后病理结果显示患者左乳腺浸润性导管癌（WHO Ⅲ级，化疗反应MP分级1级），新辅助治疗后的病理学分期为ypT2N1M0。对于这例接受双靶联合化疗方案后并没有达到pCR的患者，其术后治疗方案该如何制定呢？
面对这例富有挑战性的病例，在场专家在热烈的讨论中谈到，对于这例相当于新辅助治疗后未达到pCR的患者，我们可以参考KATHERINE研究进行判断。根据KATHERINE研究的结果，无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案，使用T-DM1对新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者进行强化辅助治疗，均能为患者带来显著的iDFS获益，并且能够使患者复发或死亡的风险相对下降50%。
图2. KATHERINE研究结果分析
对于这例患者，应用T-DM1进行强化辅助治疗是合理的选择。在患者没有禁忌症的情况下，可考虑在术后应用蒽环类药物进行三个疗程的治疗，然后再使用T-DM1联合帕妥珠单抗进行联合治疗。此外，由于患者存在阳性淋巴结，因此可选择进行术后辅助放疗。
精彩分析：HER2阳性早期乳腺癌综合诊疗策略
来自复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授为大家分析了HER2阳性早期乳腺癌系统治疗的策略。目前各大指南对于HER2阳性早期乳腺癌接受新辅助治疗的指征具有不同的措辞，临床上需要明确哪些患者是可选，哪些患者是优选，而哪些患者又是必选。对于新辅助治疗策略，目前循证医学证据最强的方案有曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类＋铂类。若患者在足量、规范的新辅助治疗后肿瘤退缩满意达到pCR，是否能够进行降阶梯的治疗？李教授谈到，对达到pCR的患者进行降阶梯的治疗目前并没有任何的循证医学证据。新辅助治疗后pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者仍然会有复发的风险，不能因为患者pCR而贸贸然的进行降阶梯治疗。此外，KATHERINE研究的结果表明，双靶新辅助治疗non-pCR患者的预后要优于单靶新辅助治疗non-pCR的患者，因此在新辅助治疗阶段，临床上有必要初始的去使用双靶治疗。
对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者，临床上强化辅助治疗应选择与新辅助方案没有交叉耐药的方案，因此药物的选择可参考HER2阳性晚期乳腺癌中治疗药物的选择。目前HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案为T-DM1，这意味着T-DM1具有极强的逆转耐药的能力。临床研究也证实了这一点，KATHERINE研究是目前唯一一项针对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期研究。其结果表明，与曲妥珠单抗相比，使用T-DM1进行强化辅助治疗，患者复发或死亡风险相对下降50%。总而言之，对于新辅助治疗后pCR的HER2阳性患者，我们有必要乘胜追击，而对于non-pCR的患者，我们应该采用升阶梯的强化辅助治疗策略，T-DM1是强化辅助治疗的首选方案。
图3. pCR评估将成为HER2阳性eBC患者辅助治疗前的新决策
排版编辑：肿瘤资讯-Casso