仅3个周期就达CR！国产PD-1单抗单药治疗肝内胆管癌显奇效！
胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内外胆管癌及胆囊癌，发病率低，预后较差。少数病人可获得手术切除，然而术后复发率仍较高。目前，吉西他滨联合顺铂化疗是晚期胆道癌的标准一线治疗。临床Ⅲ期研究提示吉西他滨+替吉奥也可以作为晚期胆道癌标准化疗方案的选择。但是，晚期胆道癌一线治疗进展后尚无标准的二线治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂在胆道肿瘤也开展了很多临床试验，也取得不错的疗效。在此，我们报告一例转移性肝内胆管癌患者，一线吉西他滨+顺铂化疗失败后，使用国产PD-1单抗单药治疗，3个周期后达到完全缓解(CR)，且只有轻微的不良反应。
一、患者就诊过程及整体情况
基本情况
患者女，54岁。2017年2月10日因反复上腹部不适入院。无胆囊炎症，未见皮肤及巩膜黄疸，ECOG评分为1分。
既往史
无慢性肝炎或肝硬化病史
辅助检查
实验室检查：糖类抗原19-9 (CA19-9)升高(66.9 U/ml)，但癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)正常。
影像学检查：2017年2月16日，MRI检查发现肝脏左叶有占位性病变(直径约8厘米)，门脉左支受累，肝门、门腔静脉、胃周及腹膜后腔见多发淋巴结肿大，怀疑有转移，但无其他远处转移形成。
病理活检：中、低分化管状腺癌
免疫组化：肝细胞(-)、CK7(+)、CK19(+)、CA199 (+)、CD34(血管+)、GPC3(-)
临床诊断
II期肝内胆管癌(pT2N0M0)，PS评分0-1分。
二、抗肿瘤治疗过程
1、术后复发，病情进展到晚期
患者于2017年2月27日行左侧肺叶切除和淋巴结清扫术，肿瘤大小为9.0×8.0×2.5 cm。
1个半月后，于2017年4月12日行CT检查，发现网膜及盆底腹膜多发结节，考虑病灶转移。
2、一线治疗：吉西他滨+顺铂
患者接受吉西他滨联合顺铂化疗2个周期，CT显示腔内转移灶数量和大小增加，疗效评估提示疾病进展PD。
3、二线治疗：信迪利单抗单药治疗
在无标准二线治疗方案的前提下，患者入组信迪利单抗治疗晚期BTC肿瘤的I期临床试验，自2017年6月19日起，每3周静脉注射信迪利单抗200mg。治疗3个周期后，CT扫描显示体腔内病灶已基本消退，提示达到CR。继续使用信迪利单抗单药治疗，患者的一般情况、病情及食欲均有明显改善，未观察到与免疫治疗相关的3/4级不良事件。
然而，在12个周期的单药治疗之后，CT和MRI检查均显示在肝脏IV段有一个占位性病变(直径约1厘米)，提示疾病复发。
4、信迪利单抗联合射频消融后单药维持治疗
2018年4月17日，在接受了15个周期的信迪利单抗治疗后，患者接受局部肝脏病灶射频消融治疗。考虑到免疫治疗可能带来的益处，患者继续接受信迪利单抗维持治疗。
在信迪利单抗治疗的最后3个月期间，患者出现厌食症，体重逐渐减轻，轻度疲劳。2019年5月7日，行甲状腺功能和其他内分泌激素定期监测，显示促甲状腺激素(TSH, 3.264mIU/l)、游离甲状腺素(FT4，11.19 pmol/l)和促肾上腺皮质激素(ACTH，12.30 pg/ml)正常，但低水平的皮质醇(<1.00 ug/dl)提示肾上腺功能不全。在内分泌科医生的建议下，患者停用信迪利单抗，开始口服氢化可的松替代皮质类固醇治疗(20mg/天)。
到目前为止，病人已经接受了34个周期的信迪利单抗治疗，最近一次影像学检查在2019年4月17日，未见肿瘤复发。
三、病例讨论
ICC是一种预后较差的侵袭性肿瘤，多数患者在诊断时为晚期疾病。手术切除是ICC的一种潜在的治疗方法，中位无病生存期(DFS)为12 ~ 36个月，但是很多胆道肿瘤患者确诊时已是中晚期，失去手术切除的机会。目前，吉西他滨联合顺铂化疗是晚期胆道癌的标准一线治疗。临床Ⅲ期研究提示吉西他滨+替吉奥也可以作为晚期胆道癌标准化疗方案的选择。但是，晚期胆道癌一线治疗进展后尚无标准的二线治疗方案。
去年ASCO大会报告了免疫检查点PD-1抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期胆道癌的临床Ⅰ期研究（KEYNOTE-028）和临床II期研究（KEYNOTE-158）随访数据（大会摘要号：4079）。
KEYNOTE-158研究的结果显示，ORR为5.8%（6/104)，中位DOR未达到（6.2-23.2个月），中位OS和PFS分别为7.4月和2.0月。KEYNOTE-028研究的结果显示，ORR为13.0% (3/23)，DOR未达到（21.5-29.4个月），中位OS和PFS分别为6.2月和1.8月。3-5级治疗相关的不良事件在KEYNOTE-158研究中发生率为13.5%（1例患者出现5级肾功能衰竭），在KEYNOTE-028研究中发生率为16.7%（无5级）。该研究显示帕博利珠单抗在部分晚期胆道癌患者中有持久抗肿瘤作用及较好耐受性。
基于此，该患者在无二线标准治疗方案的情况下，入组信迪利单抗单药二线治疗胆管癌的临床试验，并且在3个给药周期后达到CR，12个周期后疾病复发，开始免疫联合射频消融治疗，患者疾病稳定，未见复发。这些结果提示免疫治疗在CCA治疗中的潜力。而且，在本例中，患者除出现肾上腺功能不全外，未观察到其他明显的与治疗相关的AEs，提示免疫治疗是ICC治疗的一种相对安全的方法。
总结和思考
ICC是一种侵袭性肝上皮恶性肿瘤，预后极差。本例患者在接受信迪利单抗治疗后，病情完全缓解，副作用很少。随着分子遗传学和免疫系统研究的进展，免疫检查点抑制剂将为提高ICC患者的生存获益提供一种有希望的治疗策略。目前仍需要进行大规模前瞻性试验，以确定其在ICC中的安全性和有效性，并探索可能的临床反应预测因素。
参考文献：
A metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma treated with programmed cell death 1 inhibitor: a case report and literature review
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