2019ESMO肝癌国际指南更新丨盘点肝癌一线、二线治疗新风向
2019ESMO官方发布肝细胞癌（HCC）指南更新，BCLC 0-A期和B期以局部治疗为主。基于证据级别和批准状态，BCLC C期治疗选择推荐更新，小编缕一缕相较2018ESMO指南有哪些更新。
左图为2019 ESMO HCC指南BCLC-C期更新，右图为2018 ESMO HCC指南BCLC-C期更新
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一线治疗
索拉非尼、乐伐替尼一线治疗地位稳固
2019年ESMO指南中，索拉非尼、乐伐替尼以ⅠA类证据推荐用于一线治疗HCC。索拉非尼的获批基于一项Ⅲ期的SHARP试验，对比安慰剂一线治疗HCC的中位OS为10.7月vs7.9月，延长中位生存近3个月，1年生存率分别为44%vs33%。
根据REFLECT研究，乐伐替尼的中位OS与索拉非尼相比，达到非劣效性结果（13.6月vs12.3月）。乐伐替尼组的中位PFS（7.4月vs3.7月）、ORR（24.1%vs9.2%）和中位TTP（8.9月vs3.7月）比索拉非尼组均有统计学意义的延长。
基于这两项研究，索拉非尼和乐伐替尼在2018年-2019年ESMO指南的一线统治地位稳固。
O药一线治疗试验失败，推荐证据等级下降
不过O药一线治疗的证据等级遗憾下降。根据checkmate040研究，纳入了初治/索拉非尼治疗后的肝癌患者，初治队列的ORR为20%-23%，中位OS为28.6月，鉴于O药一线治疗HCC疗效良好，2018ESMO指南以ⅠB类证据推荐O药的一线治疗。
2019年6月24日，百时美施贵宝公布，CheckMate-459试验失败，O药 vs 索拉非尼未能给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益，HR=0.85; p=0.0752。O药一线治疗HCC失利，2019ESMO指南对O药一线治疗的证据等级下降为ⅢC。
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二线治疗
更新ⅠA类证据推荐瑞戈非尼二线治疗，序贯治疗OS达26个月
RESORCE研究招募了573例索拉非尼进展的肝癌患者，2：1分为瑞戈非尼组合安慰剂组。结果显示，OS延长（10.6月vs7.8月），死亡风险下降了38%，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达到26月。因此2019ESMO指南以ⅠA类证据推荐瑞戈非尼二线治疗HCC。
更新ⅠA类证据推荐卡博替尼二线治疗，显著改善HBV+患者的预后
CELESTIALⅢ期试验招募了经治的肝细胞癌患者，按2：1分为卡博替尼组和安慰剂组，卡博替尼对比安慰剂，延长了中位OS（10.2月vs8.0月）和 中位PFS（5.2月vs1.9月），降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。
亚组分析卡博替尼对HBV+患者的疗效，发现卡博替尼显著延长OS（9.7月vs6.1月）和PFS（4.4月vs1.8月），降低HBV相关肝癌患者31%的死亡率和69%的疾病进展风险。因此2019年ESMO指南以ⅠA类证据推荐瑞戈非尼二线治疗HCC。
更新ⅠA类证据推荐雷莫芦单抗二线治疗AFP≥400ng / mL的HCC
REACH-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗AFP≥400ng / mL的肝癌患者的试验。结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。
将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）。因此2019年ESMO指南以ⅠA类证据推荐雷莫芦单抗二线治疗HCC。
O药二线试验成功，K药二线试验失败，两药推荐的证据级别低
Checkmate040试验中，O药二线治疗的ORR为16%-19%，二线治疗的中位OS分别为15.6月（扩展组）和15个月（递增组）。基于这项试验，FDA批准O药在肝癌的二线治疗。
K药治疗晚期肝癌患者的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240）纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者。当地时间2月19日，默沙东方面公布KEYNOTE-240研究结果，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。2019年ESMO指南均以ⅢB类证据推荐O药、K药二线治疗HCC。
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失败乃成功之母，肝癌免疫治疗曙光初现
年初，K药对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败；6月，O药对比索拉非尼一线治疗肝癌的Check-Mate459试验失败。K、O药接连失利，2019ESMO最新指南中免疫治疗的推荐证据级别也较低，肝癌免疫治疗似乎走入困境。
科学研究从来都是艰辛的，从无数次的失败中汲取经验才能卫冕成功。既然免疫单药的疗效有限，研究者开始探索PD1联合治疗，最后收获颇丰。如2019AACR大会公布K药联合乐伐替尼治疗HCC的研究结果，DCR在90%以上。2019ASCO大会报道的O药联合伊匹单抗二线治疗肝细胞癌的结果，ORR达31%，最长中位OS达22.8月。
根据2019ESMO指南，目前靶向治疗占据肝癌治疗的重要地位，期待免疫新方案在国际指南的更新推荐，为患者提供更多高效低毒的治疗选择。
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参考文献：
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2. NCT02576509, A Randomized, Multi-center Phase III Study of Nivolumab Versus Sorafenib as First-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (CheckMate 459: CHECKpoint Pathway and nivoluMAb Clinical Trial Evaluation 459)
3. Safety and Pharmacokinetics of Lenvatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
4. Abou-AlfaGK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressinghepatocellular carcinoma. N Eng J Med. 2018;379:54-63. doi: 10.1056/NEJMoa1717002.
5. ZHU A X, KANG Y K, YEN C J, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,20(2):282-296.
6. 2019 ASCO