2020：八大PD-(L)1抢占晚期NSCLC一线天下，各怀绝技，谁能独领风骚！

前 言

最近肺癌好消息不断，5月16日，美国FDA批准了O+Y在PDL1≥1%晚期非小细胞肺癌一线适应症。5月19日，美国FDA继续宣布批准T药在PDL1高表达晚期非小细胞肺癌的一线适应症。连续的获批，再次引爆了各免疫厂家对于晚期非小细胞肺癌的一线霸主争夺之战。百舸争流的时代，国产进口，免疫各怀绝技，未来谁主沉浮，一起品评！

一

K/T奠基免疫单药在PDL1高表达晚期NSCLC一线地位，化免并未优于单免，1+1=1

在免疫联合大趋势下，单药免疫也有自己的优势人群，即K药和T药获批的高表达人群适应症，在高表达人群中，单药免疫就可以优于化疗。

①Keynote024研究：K药单药治疗PDL1≥50%的EGFR/ALK野生型的初治晚期非小细胞肺癌患者，K药与化疗相比，中位PFS（主要终点）延长了4.3个月（10.3 vs 6.0个月，P <0.001）。中位随访25.2个月时，K药组死亡风险降低35％（中位OS，26.3对14.2个月，P = .001），ORR约提高了1.5倍（44.8％vs 27.8％，P = .0011）。基于此，K药获得FDA批准用于PDL1≥50%高表达人群的一线使用。

②IMpower110研究：T药对比标准含铂双药化疗一线治疗PDL1高表达（TC ≥ 50%或IC≥10%）的EGFR/ALK野生型的晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，两组OS （主要研究终点）分别为 20.2 ：13.1 月(HR 0.59; 95% CI: 0.40, 0.89; p=0.0106)，死亡风险下降41%.。PFS为8.1：5.0 月 (HR 0.63; 95%CI: 0.45, 0.88). ORR分别为 38%：29% 。基于该研究，T药获得FDA批准用于高表达（（TC ≥ 50%或IC≥10%））人群的适应症。

K药/T药获批的适应症证明了免疫单药在PDL1高表达人群的应用价值。不过有两大限制：

a. 获益人群有限。

在K药的人群划分中，PDL1≥50%人群占入组肺癌的30.2%。

在T药的人群划分这种，PDL1高表达（TC ≥ 50%或IC≥10%）人群占所有入组人群的37%。

b. 对于高表达人群，化免联合疗效是否优于免疫单药？

这一疑惑在2019年的ASCO大会上被国外一研究初步解答，在一项NET-META分析中，汇总了KN189（HR0.42）、KN407、KN024研究，选取其中PD-L1 ≧50%的患者群，进行间接比较，结果显示，两组之间总生存没有差异，ORR联合治疗组增加翻倍。唯一的阳性结果是联合治疗组改善了0-9个月的PFS。但总生存仍然没有差异。证明在高表达人群，单免的疗效足矣，化免联合未提升生存。同时还未考虑化免带来的毒副叠加和经济花费。

当然在这里也要提一句国内NMPA获批的keynote042研究（PDL1≥1%单药用药）适应症，对于1%-49%的人群单药K药相比化疗，OS获益极少，13.4 vs 12.1月（HR0.92,95%CI0.77-1.11），没有统计学差异。从疗效角度讲，建议化免方式更好。

二

化免联合成一线主流，各家阳性数据不断，国产进步神速

1.K药的一线化免数据：均阳

①keynote189研究：K药联合培美曲塞/铂类对比单纯化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，结果显示，OS分别为NE：11.3个月（HR 0.49; 95％CI 0.38-0.64; P <.00001），降低了51%的死亡风险（HR=0.49）。PFS分别为8.8：4.9月（HR 0.52; 95％CI 0.43-0.64; P <.00001）。ORR分别为47.6％和18.9％（P <0.00001）。基于该研究，获得K药的化免联合获得FDA和国内NMPA的非鳞非小细胞肺癌晚期一线适应症。

②keynote407研究：K药联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比单纯化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期肺鳞癌患者，结果显示，OS分别为17.1:11.6月，（HR 0.71，95%CI 0.58-0.88），降低了29%的死亡风险。PFS分别为8.0个月和5.1个月，（HR=0.57,95%CI:0.47～0.69）。客观缓解率提升了24.1%（ORR：62.6% vs 38.4%；P＜0.0001）。基于该研究，K药的化免联合获得FDA和国内NMPA的非鳞非小细胞肺癌晚期一线适应症。

2.T药：OS无统计学差异，错失一线。添加贝伐单抗的150研究挣得一丝希望。

① IMpower131研究：T药+化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）对比单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者。T药+化疗主要终点总生存期OS未受益：不论PD-L1表达与否，T药联合卡铂+白蛋白紫杉醇，与单纯化疗比较，并未能明显延长患者生存时间（14.2个月 vs 13.5个月，HR=0.88，95%CI：0.73～1.05；P=0.1581）。PFS有显著改善，6.3月：5.6月，HR0.71。

②IMpower 132研究：T药联合培美曲塞/铂类对比单纯化疗一线治疗晚期EGFR/ALK野生型的初治晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。PFS为7.6个月vs 5.2个月HR 0.60（95%CI：0.494-0.72）。OS无统计学差异，为18.1个月对13.6个月（分层HR 0.81，P＝0.0797）。

③ IMpower 150研究：T药联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）和T药+卡铂+紫杉醇（ACP组）分别对贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）。结果显示：在无基因突变的患者群中，ABCP组的 PFS显著长于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），中位PFS分别为8.3 vs 6.8个月（HR=0.62，95％CI：0.52-0.74；P<0.001）；ABCP组的OS显著长于BCP组，中位OS分别为19.2 vs 14.7个月（HR=0.78，95％CI：0.64-0.96；P=0.02）。客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）方面，ABCP组均优于BCP组（ORR：63.5% vs 48.0%；DoR：9.0 vs 5.7个月）。

3.国产PD1，进展神速，获批受理中

① ORIENT-11研究：信迪利单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）对比单纯化疗一线治疗无EGFR或ALK突变的晚期/复发性非鳞状NSCLC，达到主要研究终点PFS，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位无进展生存期（PFS）分别为8.9个月和5.0个月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643），P＜0.00001。国内上市受理中。

② BGB-A317-307研究：2020年1月21日，百济神州公布一项替雷利珠单抗联合紫杉类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的关键Ⅲ期临床研究（BGB-A317-307研究），中期分析结果经独立评审委员会（IRC）评估达到显著延长无进展生存期（PFS）的主要研究终点。国内上市受理中。

③ BGB-A317-304研究：2020年4月14日百济神州另一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（BGB-A317-304研究），中期分析经IRC评估同样达到了显著延长PFS的主要研究终点。

④ SHR-1210-Ⅲ-303研究：卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比单纯化疗可明显延长我国EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者的PFS（11.3个月对比8.3个月），同时ORR（60.0%对比39.1%）、DCR（87.3%对比74.4%）、中位DoR（17.6个月对比9.9个月）和中位OS（未达到对比20.9个月）。上市受理中。

三

O药奋起追击，O+Y双免方案成功冲击一线，挑战化免，未来新贵？

O药在肺癌一线适应症上可谓步履维艰，026的失败打碎了一代BMS人的梦，不过近期，CM227研究结果的公布和FDA的批准，将O+Y双免正式推向一线，高效低毒无化疗模式，成为挑战化免一线的强劲对手。

① Checkmate227研究：O+Y对比化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，按照PDL1进行分层。结果显示，O+Y双免治疗在PD-L1≥1%的患者中，相比化疗，能使OS获益（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93）。在PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS获益度更大，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），下调了36%的死亡风险！具体结果在2020ASCO呈现。

②Checkmae9LA研究：9LA是227的优化升级版，为了提高疾病的早期控制率，在双免治疗起初加上2周期的短疗程化疗。结果显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。具体结果在2020ASCO呈现。

而且注意，研究中伊匹木单抗无论在使用剂量还是使用周期上都做了下调，使用方法是IPI（1mg/kg Q6W），毒性与化疗持平，是双免方案另一个成功的地方，减少了之前人们对双免严重毒副的担忧。

四

国产PD1开创靶免联合治疗模式，新颖独特，但需进一步验证

1. 信迪利单抗联合安罗替尼

2019年WCLC（世界肺癌大会）上，上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的Ⅰ期临床研究结果，主要研究终点ORR高达72.7%，DCR达100%。期待后续II期成熟结果的验证。

2.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

3月6日，恒瑞医药公告称，公司已收到中国国家药监局签发的《临床试验通知书》，研究内容为卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼或卡瑞利珠单抗对比含铂双药化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的随机、开放、对照、多中心的3期临床研究。

总 结

驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗之争，不仅在于各厂家之争，更是治疗模式和理念之争，四大模式各领风骚：

（1）K/T研究奠定了单药免疫在PDL1高表达人群的首选地位，整体由于化免联合，但人群占比仅有30%-37%。

（2）化免是目前绝对的赢家，将主导晚期非小细胞肺癌的一线治疗。各家PK整体资源而已。

（3）双免成为新贵，解决毒性问题，提升疗效，伴随伊匹单抗的国内上市征程，未来挑战化免不是不可能。

（4）国产PD1创新出陈，靶免联合异常诱人，需要成熟数据验证。未来可期。

百家争流中，谁是真英雄！拭目以待！

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