EGFR深度案例|靶向耐药后的应对思路及使用PD1的细节学习
EGFR突变肺癌用药的排兵布阵是一门学问，不仅需要考虑初期靶向药的选择，在耐药后的应对更是值得学习。当中，免疫治疗的地位究竟如何？今天，小编以两个案例来分析EGFR治疗过程中对方案选择的细节把控及整体思路，这两例患者都用了PD1治疗，说明临床上EGFR治疗思路应灵活多变，才能突围耐药困境。一起来深入学习。
案例一：PD1联合方案治疗阿法替尼耐药
初始治疗：晚期肺腺癌多发转移，阿法替尼作为一线治疗
一39岁女性患者，因背痛就诊，脊椎MRI发现L2及L5（第2、5腰椎）有肿瘤病灶，同时L2骨折。PET CT发现左肺上叶65mm占位，纵膈、颈部及肺门淋巴结肿大，伴有肝、右肾上腺、左前脑及骨转移。脑部有局部水肿。液体及组织活检都发现EGFR19del，PDL1表达为阴性。确诊后，患者开始口服阿法替尼（EGFR第2代TKI）治疗，同时配合SBRT（立体定向放疗）治疗脑病灶。
出现耐药：阿法替尼2个月后出现部分进展，病情复杂难下决策
阿法替尼治疗6周后，患者出现左上臂疼痛、水肿及颈部增大。超声显示左侧颈内深静脉血栓形成，第二次扫描证实颈部和左侧锁骨上淋巴结病变加重，伴有新的继发性淋巴结病变。不过，肝转移和肺部原发灶却明显减小，出现了矛盾现象。3周后，患者出现腹痛、厌食及虚弱。MRI显示肝转移灶进展，继发性淋巴结病变增加。从TKI治疗到疾病进展只有2个多月，于是患者再次进行颈部穿刺活检，确认是肺腺癌。确诊时及阿法替尼治疗后进展的NGS活检对比发现，两者都有EGFR扩增，19del及低TMB。不过，第二次活检发现了新的基因异常，包括KIT、FGFR1、PDGFRA、KDR扩增，T790M为阴性。
图A为阿法替尼前及进展时的PET CT 结果，箭头所指为穿刺活检部位，图B为病理检查结果。图C和D为阿法替尼治疗前后的NGS检测结果对比。
免疫治疗启动：PD1联合方案疗效显著且持久
阿法替尼进展后，患者选择用PD1单抗K药（帕博利珠单抗）联合化疗（培美曲赛+卡铂），同时针对锁骨上及脊椎转移灶进行SBRT。4个治疗周期后，肺部、肝及脊椎病灶都缩小，脑部MRI显示无病灶或新转移。血液检查EGFR突变为阴性。患者继续用K药+培美曲赛维持，截至案例撰写时已经缓解接近了1年。
案例解析：
1.研究者认为，治疗有效可能有四个原因：
①肿瘤异质性：在阿法替尼治疗初期，患者不同部位的病灶出现了不同的反应（颈部及锁骨病灶加重，而肺部及肝部病灶缩小），这提示患者的不同部位肿瘤存在一定异质性。基因检测也佐证了这一点，在阿法替尼耐药后检测出了许多继发性突变。
②既往研究显示，无T790M突变的患者，用免疫治疗效果优于T790M阳性的患者。另外，对TKI原发耐药的患者，对PD1的疗效优于TKI有效的患者。
③放疗与免疫的协同作用：放疗对局部肿瘤的治疗效果，可以延伸出全身的远隔效应，激活集体的免疫反应，增强PD1对肿瘤的疗效。既往小编也做过多个研究/个案报道，这里不再赘述。因此，有局部转移的患者，若考虑PD1治疗，可以联合放疗。
④可能是单纯化疗在起效。
⑤放疗、化疗及PD1联合治疗有疗效叠加的作用，当然临床使用时还需要考虑患者的身体情况，避免不良反应带来的严重后果。
2.EGFR突变患者不建议使用PD1，但是可以使用PD1联合方案。在一项研究中使用PD1单抗特瑞普利单抗+化疗治疗EGFR靶向耐药的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，结果显示，ORR（客观缓解率）达到了50%。
案例二：后线挽救成功！PD1治疗EGFR多线耐药PDL1高表达患者
多种化疗、靶向治疗均进展，发现PDL1表达倍增
一62岁男性患者，IIIB期肺腺癌，EGFR19del阳性，术后1年复发，出现右肺门、纵膈淋巴结及多处骨转移。患者先后接受了多种方案治疗，包括培美曲赛+卡铂、替吉奥、厄洛替尼、多西他赛、阿法替尼、在研第三代EGFR-TKI、白蛋白紫杉醇。术后7年，在七线治疗白蛋白紫杉醇失败以后，患者在CT引导下穿刺活检肺部病灶进行活检，发现T790M突变阳性及del19，遂接受奥希替尼治疗。4个月后，疾病再次进展，经支气管镜活检发现EGFR19del及T790M阳性，同时PDL1表达（22C3）高达90%，而手术切除组织的PDL1表达只有25%。
奥希替尼耐药后活检及手术切除组织的PDL1表达检测对比。
免疫治疗起效，再切换化疗长期控制肿瘤
于是，患者接受K药治疗，达到SD（疾病稳定），PFS（无进展生存期）为4个月，之后再接受吉西他滨治疗，达到PR（部分缓解）。
图A和B为K药治疗前，图C及D为K药治疗2个月后达到SD，图E和F为吉西他滨治疗两个月后达到PR。
案例解析：
1.EGFR突变患者，在靶向药用尽后，可以穿插化疗来抑制耐药细胞群。若想使用免疫药物，可以在发现PDL1高表达时尝试。靶向、化疗、免疫相互配合，反复攻杀耐药肿瘤，最终做到长期存活。
2.在治疗过程中，有条件时应多次进行组织活检，以便寻找耐药原因，针对性选择下一步治疗方案。
参考文献：
1.Case Report: Complete response to immunotherapy plus chemotherapy following
an unusual clinical response to Afatinib and stereotactic radiosurgery in a metastatic
EGFR-mutant NSCLC patient
2.Pembrolizumab and salvage chemotherapy in EGFR T790M-positive non-small-cell lung cancer
with high PD-L1 expression
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