最新！2020年肺癌靶向治疗进展！ / 开普饭

近期，肺癌又有不少靶向药取得进展，靶向治疗继续前行。多个药物已经进入FDA及国内审批，部分取得亮眼数据及新突破，一起来看看。

一、EGFR

2019/10/24

1. 阿美替尼，我国首个三代EGFR靶向药上市

2020年3月18日，江苏豪森药业集团研发的三代EGFR靶向药阿美替尼获得国家药监局批准上市，用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

其II期研究结果在2019年WCLC大会上公布，纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者。结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ICR（独立评审委员会）评估ORR（客观缓解率）为68.4%，DCR（疾病控制率）为93.4%。最新数据显示，中位PFS（无进展生存期）为12.3个月。

基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%，基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。

2. 厄洛替尼+雷莫芦单抗，EGFR或将迎来首个双靶治疗。

2月27日美国FDA肿瘤药物咨询委员会投票结果认为，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线（初始）治疗EGFR突变非小细胞肺癌有获益，委员会将召开雷莫芦单抗适应症扩展的听证会。全球大型III期临床研究RELAY结果显示：雷莫芦单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰剂可显著降低初治晚期EGFR突变患者疾病进展或死亡风险，中位PFS延长7个月（19.4 vs 12.4个月，P＜0.0001）。

基于这个研究结果，礼来向美国FDA申请扩展雷莫芦单抗的适应症至EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗。

3.JNJ-372：同时阻断EGFR及MET，治疗20ins获得FDA授予突破性疗法

2020年3月11日，美国强生公司官网公布，其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带20外显子插入突变（20ins）的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

另外，JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

二、ALK

2019/10/24

1.劳拉替尼，三代ALK抑制剂在香港上市

2020年2月，辉瑞公司开发的三代ALK抑制剂劳拉替尼，在香港获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC患者。劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。在ALK队列共分析了215例患者，最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR达到48%。

2018年ASCO报道的亚组分析显示：

（1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR达到97%；

（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；

（3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。

总之，无论之前使用过几种TKI靶药或化疗，劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

不仅如此，劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%，中位DOR（缓解持续时间）为19.5个月，为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

2.布加替尼在欧盟获批一线，FDA也在审批该适应症

4月6日，武田宣布欧盟委员会批准二代ALK-TKI布加替尼（brigatinib）新适应症，用于一线治疗ALK+NSCLC患者。2月25日，该适应症也获得了FDA受理，并授予其优先评审资格。

布加替尼的一线适应症申请是基于ALTA-1L研究结果。该III期随机多中心试验纳入了275例既往未接受过靶向治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，接受布加替尼或一代ALK-TKI（靶向药）克唑替尼治疗。去年ESMO ASIA大会更新了研究结果。布加替尼组的BIRC（独立评审中心评估）中位PFS（无进展生存期）达到24个月，碾压克唑替尼的11个月，翻了超过一倍！研究者评估的PFS，布加替尼达到了29.4个月，而克唑替尼只有9.2个月。

重要的是，布加替尼入脑效果惊人。对于脑转移患者，布加替尼组的BIRC中位PFS达到了24个月，而克唑替尼只有5.6个月。布加替尼的控脑能力明显优于克唑。

三．ROS1

2019/10/24

1.Repotrectinib

2019ASCO大会报道了洛普替尼治疗ROS1肺癌的更新数据，对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者，Repotrectinib的有效率达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。颅内ORR为60%。

对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的ORR为82%，160mg剂量的ORR达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！

2.恩曲替尼

Entrectinib是ROS1抑制剂，可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。目前，该药已经获得FDA批准上市，用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。2019ASCO大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。ORR为77.4%，3例患者CR，38例患者PR。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%；无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。

3.劳拉替尼

2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例（30%）初次接受靶向治疗，40例（58％）以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，8例（12％）先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。

结果显示，总人群的ORR达到41%。未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%，中位PFS为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中，一名患有软脑膜疾病的受试者，达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。

四、MET

2019/10/24

1.Tepotinib在日本获批，全球迎来首款MET抑制剂

FDA授予tepotinib突破性疗法认定，用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET 外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。

研究中患者分别纳入2个队列：MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的疗效可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50％，DCR为66.7％，中位DOR为12.4个月；经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1％，DCR为72.5％；DOR中位数为15.7个月。

进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，中位DOR则为一年以上甚至更长。

总体而言，经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，中位PFS为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。

2.Capmatinib：获得FDA授予优先审批，即将上市

2020年2月11日，FDA受理了Capmatinib的上市申请，并授予优先审批资格，用于一线及后线治疗MET外显子14跳跃突变阳性的NSCLC患者。这是基于在2019年ASCO年会上发表的GEOMETRY mono-1试验结果，该结果显示，新诊断出的MET外显子14跳跃突变的NSCLC 患者使用Capmatinib的ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位DOR为11.14个月，中位PFS为9.69个月。

Capmatinib一线治疗有效率更高，ORR为67.9%，PFS为9.6月；2/3线ORR为40.6%，PFS为5.4月。

3. 沃利替尼荣登柳叶刀，治疗奥希替尼耐药有一手

沃利替尼除了治疗MET扩增及14跳跃突变有不错的疗效外，今年柳叶刀还发布了沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的晚期NSCLC患者，为EGFR靶向耐药患者带来化疗之外的新治疗选择。

TATTON研究纳入了7个国家的晚期NSCLC患者，分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果，入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。（B1=接受过第3代EGFR-TKI；

B2=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阴性；B3=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阳性；D=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阴性）

B部分：总人群ORR为48%，其中B1为30%，B2为65%及B3为67%。B部分的总人群中位PFS为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分总人群中位DOR为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。总生存期未成熟。

D部分：ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。

五．KRAS突变

2019/10/24

1.AMG510创造奇迹，开启KRAS治疗历史性一刻

今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，这也是这几十年来首次为KRAS突变患者带来疗效突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者）中的安全性和疗效。

NSCLC患者的总ORR为48%，DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。

2.RMC-4630后线控制率75%，联合AMG510开启新试验，直奔KRAS双靶治疗时代！

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由Revolution Medicines公司研发。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。

该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。

值得鼓舞的是，细胞学研究显示AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合（如下图）。因此，RMC-4630与AMG 510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。

3. MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%

Mirati公司的MRTX849（KRAS G12C不可逆抑制剂）一期临床研究在去年AACR-NCI-EORTC会议上报道初步结果。一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌）。

在NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。结直肠癌患者中，ORR为25%，DCR为75%，治疗持续时间9.9-30.1周，其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD，治疗持续时间10.7-20.7周，2例仍在组内。

六．RET

2019/10/24

1. BLU-667：首个国产RET抑制剂即将在国内上市，有效率可高达71%

Pralsetinib（BLU-667）是一种口服、强效且对RET融合和突变（含耐药突变）具有高选择性的RET抑制剂。近日，基石药业也宣布了该药的I/II期试验已完成中国最后一例的NSCLC患者入组，计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。目前，BLU-667已经向FDA提交新药上市申请。

在2019ASCO公布的I/II期试验数据中，有48例可评估疗效的RET融合NSCLC患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。中位DOR未达到，PFS和OS未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9），高效入脑。

2. LOXO-292：RET靶向新星，颅内有效率高达91%！

LOXO-292作为RET靶向药，近期开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。