又一四代EGFR靶向药将步入临床！2019年新药浩荡，奥希替尼耐药攻克有望！
近日，Bridge Biotherapeutics公司宣布，已经向美国FDA和韩国提交IND（Investigational New Drug）申请，计划明年启动BBT-176的1/2期临床研究。BBT-176是EGFR的靶向药，最大的特点就是可以抑制3代EGFR-TKI耐药后容易出现的C797S继发突变，有着“四代EGFR-TKI”的作用，或可解决奥希替尼耐药。
2019年多个“四代”药来袭，齐力解决C797S耐药性突变
对于EGFR突变患者，3代TKI奥希替尼就是目前最终保底药，耐药后非常棘手。研究发现，C797S继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占15%（奥希替尼二线耐药）。对此，多个“四代TKI”积极研发。
1.BBT-176
专门针对C797S突变的BBT-176在前期研究中取得了亮眼的成绩。在携带包括C797S在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中，BBT-176表现出强力的抗癌活性。而且，BBT-176与抗EGFR抗体联用，表现出显著增强的活性。
该公司计划明年在韩国的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者中启动剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步临床研究。1/2期临床研究将观察BBT-176的安全性、耐受性、和疗效。
2.TQB3804
此外，在今年10月份，国内药企正大天晴的四代EGFR靶向药TQB3804也正式步入临床I期研究阶段，并在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示。
TQB3804该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效，在今年AACR大会上进行了研究结果公布。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。
TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。
3.JBJ-04-125-02
Pasi A. Janne教授团队研发了EGFR变构抑制剂，名EAI045，并在此基础上进行优化，形成了JBJ-04-125-02。多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S（文中未注明是顺式或反式结构）的抑制能力最强。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。
另外，研究团队惊讶发现，基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构，两者同用还能形成双药同时共结合（co-bind）的一种情况，并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合，起到增敏效果。多次研究发现（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强，并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积。
在以上药物进入临床使用之前，国内外对于C797S耐药性突变的主要治疗方案为：
①C797S单突变（不合并T790M）：用回1代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）
②C797S顺式cis突变（即与T790M出现在同一DNA链上）：用布加替尼联合西妥昔单抗
③C797S反式trans突变（即与T790M出现在不同DNA链上）：用奥希替尼联合1代EGFR-TKI
另外，除了以上三种“四代EGFR-TKI”，今年在多个肿瘤大会上也报道了可解决奥希替尼耐药的新药研究结果。这些药物的设计思路新颖，并且取得了前所未有的亮眼成绩，值得关注。
JNJ-372及U3-1402突破EGFR耐药难题
1.同时阻断EGFR及MET：JNJ-372后线治疗有效率达到30%，对各种耐药突变都见效
JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。
今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。
结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
另外，JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR（客观缓解率）为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。
JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。
JNJ-372的一期临床研究已经开展，可在一下网址查询：
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776
中国有8个研究中心，包括北大肿瘤医院、北大第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。
2.抑制HER3来解决耐药，U3-1402颅内控制率可高达85.7%！
在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，Daiichi Sankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。
在1期临床研究中纳入了30例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。其中17例EGFR 19Del，12例EGFR L858R，1例L861Q，之前均接受过EGFR TKI治疗，15例之前接受过化疗，28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期，其中脑转移15例（50%），25例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。
结果表明，在能够接受评估的23例患者中，中位随访时间为4.5个月，其中17例人在治疗中。在22例患者中观察到肿瘤缩小（包括2例L858R/T790M/C797S，5例Del 19/ T790M/C797S），6例患者达到部分缓解PR（其中3例Del 19/ T790M/C797S），ORR为26%。U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
在可评估的14例脑转移患者，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例患者仍在治疗
中，其中3例已经治疗超过6个月。
相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究，EGFR耐药难题将逐步迎刃而解。目前，我司也对接了PD1+化疗治疗EGFR耐药（包括奥希替尼）的III期临床研究，有意的患者可在文末扫码进群报名，一旦入组可免费用药。
参考文献：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/bridge-biotherapeutics-files-investigational-new-drug-application-for-bbt-176-an-egfr-tki-for-nsclc-300978114.html?tc=eml_cleartime&from=groupmessage&isappinstalled=0