”万能药“Molnupiravir真能终结COVID-19?

最近真的是又被Molnupiravir刷爆了，朋友圈，公众号。我们可以简单回顾一下最近大家比较关注的几个分子：

（1）Molnupiraivr；

（2）PF-07321332，辉瑞的口服3CL蛋白酶抑制剂，这个分子目前也正式进入III期临床试验了；

（3）s217622，日本盐野义公司口服3CL蛋白酶抑制剂，目前也正在III期临床试验，官方消息接近尾声了，但是呢，这个分子什么消息都查不到，临床试验也是在日本开展的，估计是想先满足日本内需？

（4）普克鲁胺，开拓药业股票涨涨跌跌就是这个分子主导的哈哈；

（5）AT-527，罗氏公司的，和Remdesivir和Molnupiravir同属于RdRp抑制剂，目前进展也是III期，结果还没有披露，倒是I期的数据有报道，这个不在这儿赘述，后面有时间写文章更新。最近我比较关注的分子就是这几个，其他的也还有许多。

目前无论是圈内还是圈外，主要关注点还是Molnupiraivr以下几点：

（1）效果如何？

（2）毒性如何？

（3）何时上市？

具体什么给药方式、靶点、价格、研发公司、研发历程，这个除了专业所需应该没人会比较关心哈，那我们就一起按照上面顺序挨个看看。

1、效果如何？

先来看看Molnupiravir结构式

图1 Molnupiravir化学结构

Molnupiravir是个前药，体内经过图2转化，带上三磷酸。

图2 Molnupiravir在体内活化

可能原研代码大家会更熟悉，也就是乳名EIDD-2801/MK-4482，结构如上图1所示。这个药物是一个前药，前药的意思呢，就是进入体内后会代谢产生真正发会药效的原型药物，该药物的原型药物叫EIDD-1931，由于推向临床研究的是前药EIDD-2801，所以EIDD-1931没有学名，大家凑合叫吧.

为什么要做成前药，我们看看其这两个化合物的体内代谢情况就明白了：

EIDD-2801是EIDD-1931的异丙酯前药。在小鼠等啮齿动物中，EIDD-1931具有良好的口服生物利用度，但是在食蟹猴的代谢分析中发现血浆浓度很低，推测可能该化合物在人体中具有很差的口服生物利用度。通过分析化合物结构发现，EIDD-1931含有非常多的极性基团，不利于吸收，因此采用异丙酯封闭羟甲基的羟基，形成酯前药。药物代谢研究发现，相比于EIDD-1931，前药EIDD-2801在非人灵长类动物（F=32.5%）和雪貂中具有良好的口服生物利用度，吸收后水解为原型药物EIDD-1931，在血浆中也只能检测到原型药物。

上面描述可能有点专业，这么说吧，就是EIDD-1931由于亲水性基团太多了，导致其吸收不好，所以使用酯基封闭，增加脂溶性，有助于吸收，酯基吸收后非常容易代谢水解，所以吸收后又变回EIDD-1931。

言归正传，以“Molnupiravir”为关键词在NIH临床试验中心检索发现有7项临床试验登记注册：

（1）NCT04392219，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，健康人，考察化合物的安全性、耐受性和人体内药代动力学性质，这是首次进行人体给药，入组130人，已完成，已有数据披露；

（2）早期的一个为发现COVID-19治疗药物的临床试验平台，考察药物包含了Molnupiravir，入组了600人，首先考察安全剂量，然后给药病人，这个还没结果，暂时不论；

（3）NCT04405570，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，入组志愿者为有症状的门诊成年COVID-19患者，入组204人，考察药物的安全性、耐受性和治疗效果，目前已经完成；

（4）NCT04405739，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，入组志愿者为PCR方法确诊的新住院COVID-19患者，入组96人，考察对病毒传播能力阻断的有效性；仍在招募；

（5）NCT04939428，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，这个试验呢，目前还没招募，主要是考察将确诊病人和健康人放在一起居住，抗给药后对疾病的传播和控制的效果，计划入组1332人，算为大型III期临床试验；

（6）NCT04575597，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，非住院COVID-19患者的治疗效果，这也就是前期最为关注的一个临床试验，目前仍在招募中，计划入组1850人；

（7）NCT04575584，药物就只有Molnupiravir和安慰剂，住院COVID-19患者的治疗效果，目前仍在进行，不再招募志愿者了，应该是入组人数够了，共304人；

Molnupiravir，这个分子在NIH注册的临床试验有7个，已经完成的有2个：（1）NCT04392219：健康志愿者中评价安全性、耐受性和PK，这个详见后文；（2）NCT04405570：病人身上炎症耐受性和有效性，详见后文，但是这儿要注意，这个临床试验设置的主要临床终点是鼻拭子通过PCR方法检测病毒含量（PCR方法的准确性和精度在病毒检测中是靠后的，但是是最快速和方便的），达到了临床终点，也具有良好的安全性。

已经终止的有1个，那就是NCT04575584，我们先来看看这个临床试验做的什么，为什么终止？

首先我们先看看这个临床试验的内容：住院病人研究Molnupiravir安全性、耐受性和有效性，计划入组304人，安慰剂对照、随机、双盲。第一部分试验组三组，分别200mg、400mg、800mg口服给药，一天两次，给药5天，第一部分试验结果确定最佳剂量后，再次以此选定剂量扩大病人再做一次。这个临床试验叫II/III期，就是现在少量志愿者身上做选定剂量，人比较少，称之为II期，选定剂量后扩大样本量继续验证，称之为III期，情况特殊，可以同时开展。然后主要临床终点为：（1）持续康复时间（Time-to-sustained recovery），这个翻译不确定准确不，待定；（2）严重不良反应发生率；（3）由于严重不良反应终止研究的志愿者人数百分比。然后这个临床试验终止了，官方给出的原因是：Business reasons。但是也有消息称是因为没有达到主要临床终点被迫终止了，没有确切消息，不做赘述。但是有几点需要考虑：（1）这个临床试验入组志愿者为住院病人，这是该药物7个临床试验中唯一一个在住院病人身上进行的，并没有说什么轻中度或者重度患者，这个概念要清楚；（2）临床终点选择的是康复、不良反应发生率。

现在回过头来再看看昨天披露出来的消息，这个临床试验为：NCT04575597，官方称为MOVe-OUT试验。我们还是先看看这个临床试验到底在做什么？

非住院COVID-19患者：PCR确诊感染SARS-CoV-2，且确诊到随机分组给药的时间要小于等于5天，18岁以上。这样的患者官方称之为轻中度，要注意区分非住院轻中度患者。现在的很多报告并不在乎这些消息，但我们是为了学习，肯定是要弄清楚的。

样本量：拟计划招募1850人。

药品：Molnupiravir和安慰剂，随机/双盲。

试验方案：第一部分：试验组三组，分别200mg、400mg、800mg口服给药，一天两次，给药5天，第一部分试验结果确定最佳剂量。第二部分：选定最佳剂量后开展大规模验证试验。

主要临床终点：（1）住院率和死亡率（观察29天）；（2）严重不良反应发生率；（3）由于严重不良反应终止临床试验人数百分率。

现在看看中期试验结果：治疗组住院率或死亡率为7.3%（28/385），没有人出现死亡；安慰剂组住院率或死亡率为14.1%（53/377），8人死亡。因此官方给出的结论为：相比于安慰剂组，Mnulnupiraivr能够降低50%住院或死亡风险。此外，通过对受试者SARS-CoV-2基因测序发现，Molnupiravir对野生型和Gamma，Delta，Mu等突变株效果是一致的，这个从该药物致基因突变的机理是一致的，似乎理所当然。

基于上述结果，默沙东决定终止志愿者招募，并向FDA提交紧急使用权限申请，同时向其他国家和地区提交上市申请。

其实最好还是关注具体试验是怎么做的，抛开剂量比较药效也是很耍流氓的一件事情：

首先入组病人为确诊感染新冠且在7天内出现症状的患者，分组病人中，1：1给药200 mg Molnupiraivr或安慰剂，或者3：1给药400或800 mg Molnupiraivr或安慰剂，都是每天两次，口服胶囊，连续给药5天，然后分别在第三天和第五天取鼻拭子通过PCR测试病毒滴度；

表格跨页了，将就看看吧，应该也不需要仔细看哈

看看结果：

上表可以这么理解，第三天或者第五天能够检测到病毒的患者，自然是比例越小越好，第一天没什么变化，第三天800 mg给药组明显低于安慰剂组，第5天的时候，400 和800 mg组比例均为零，以上试验数据可证明Mlnupiravir确实有效。

而且，治疗组的病毒清除时间明显缩短了，感兴趣看原文，我在此处只看看疗效哈

2、毒性如何？

现在就这项临床试验我们看看毒性：

从上表可以看出，给药组和安慰剂组各种不良反应事件出现的情况相似，可证明其安全性，如果还想看呢，可以回到上面做药代的那个临床试验去看看，目前给出的数据可证明其安全性。

其实毒性的考虑来源于其抗病毒机理，后文可明白它是通过致突变机理发挥作用的，因此大家猜测其可能对宿主细胞的基因也会导致突变，担心虽然有道理，但是目前呢，还没有直接的数据证明，我们就先看着吧哈

来源：知乎账户-Qrange、CADD药谈