《医生专栏》第三期：奥希替尼耐药后卡搏替尼来挽救？

《精准集结号—医生专栏》

▍专栏作者 ▍

钱程欣 

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肿瘤二科 住院医师

上海中医药大学中医内科学硕士，长期从事肿瘤内科临床工作，擅长中西医结合治疗肺癌、结直肠癌、胃癌等恶性肿瘤。

陆雁

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肿瘤二科 主治医师

长期从事中西医结合肿瘤内科临床工作，熟悉肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等常见恶性肿瘤的临床进展，擅用中医经典方剂挑战恶性肿瘤治疗中的难题，建立并主持微信公众平台“汉方循证情报速递”，在核心期刊和SCI收录期刊发表论文4篇。

奥希替尼耐药后卡搏替尼来挽救？

医生专栏

2016年12月6日第十七届世界肺癌大会（WCLC）公布了AURA3研究结果，针对使用一代EGFR-TKI后由于出现T790M突变而耐药的患者，采用三代EGFR-TKI奥希替尼（AZD9291）在疗效和安全性上均完胜化疗，研究成果同步发表在新英格兰医学杂志（NEJM），可谓重大突破，给这一大群耐药的肺癌患者带来了生存希望。但三代TKI虽然“解决”了一代TKI的耐药，它本身也会出现耐药。许多患者在奥希替尼上市前就已经通过各种渠道用上了“9291”，获得病情缓解后又一次不可避免的遭遇到耐药的问题。然而针对奥希替尼耐药后的下一代靶向药仍在研究中，如何解决这一大群患者迫切的生存需求？目前NCCN指南推荐化疗，但这群病人普遍对化疗心存芥蒂，仍把希望寄托在各类靶向药上。本文介绍一例奥希替尼耐药后使用多激酶抑制剂卡搏替尼获得疗效的案例，并加以讨论。

患者陈某某，男，57岁。2011年4月行VATS左下肺切除术，病理确诊左下肺高-中分化腺癌，1.2*1*0.5cm，第10、11组淋巴结阳，P-T1bN1M0。术后行NP方案辅助化疗4次。2013年7月体检时发现颅内转移灶，行伽马刀治疗。

2014年2月PET/CT示：1.左肺癌术后化疗后，左下肺支气管残端FDG代谢增高，建议支气管镜检查；左锁骨上、腋下、纵隔及两肺门淋巴结FDG代谢增高，M不除外2.脑转移治疗后，未见明显异常。2014年4月手术病理标本行EGFR基因检测发现19外显子缺失突变，遂服用易瑞莎。

至2015年9月复查CEA显著升高，胸部CT右肺下叶新增实变影，考虑病情进展，未行二次活检和基因检测，2015年10月自行改服“AZD9291 80mgqd”。2016年3月2日胸部CT评估SD。

2016年5月胸部CT示右肺下叶内基底段实变影范围增大并周围结节灶。2016年7月胸部CT示右肺下叶基底段实变影范围增大，评估为PD。患者加服“卡搏替尼50mgqd”，联合AZD9291。2016年9月胸部CT示：右肺下叶内基地段团片影较前2016.7.12片相比，实性部分略吸收变淡，评估SD。2016年11月复查头颅MR+未见转移灶，2016年11月、2017年1月、2017年3月复查胸部CT提示病灶稳定，其中2016年11月肿块内部坏死、空洞明显，之后缓慢增殖、密实。双靶向治疗过程中，患者出现II度腹泻，经对症处理后好转，余无明显不良反应。

讨论

目前发现的奥希替尼继发耐药机制包括C797S、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活，以及NSCLC向SCLC的组织学转换。目前尚无针对性解决方案。卡搏替尼（XL-184）是一种多激酶抑制剂，可抑制MET、VEGFR、RET、 ROS1、AXL、KIT、TIE2，NCCN指南推荐其用于RET重排的NSCLC，两项重要的研究分别证实其在EGFR野生型的晚期肺非鳞癌（DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30561-7）和EGFR不明的晚期肺鳞癌（DOI:10.1016/S1470-2045(15)00006-6）的二线治疗中的价值。本例患者在奥希替尼耐药后的三线治疗中卡搏替尼取得疗效，由于治疗前未行二次活检，不排除该患者耐药机制恰好在卡搏替尼抑制范围内，但推测更有可能是卡搏替尼多靶点广泛抑制癌细胞生长的结果，假如是这个原因，卡搏替尼或许可以作为无法明确奥希替尼耐药机制的NSCLC患者的选择。

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