晚期肺癌一线：化疗？免疫？还是免疫联合化疗？
医疗突飞猛进的时代，免疫治疗已经改变了肺癌既往的治疗格局，免疫在各线治疗都占有举足轻重的地位。近期，免疫联合化疗更是取得了神速进展，跃进肺癌一线治疗，捍卫第一防线。在无较好的靶药可用时，最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内，相继批准了免疫联合化疗的三项适应症：
Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC；
Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC；
阿特珠单抗（Tecentriq）+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。
此外更有另外两项适应症已受理：Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。
（图片源于FDA官网）
随着指南更新及FDA陆续批准新的适应症，PD1联合化疗必是未来肺癌治疗的发展趋势，今天小编就给大家分享这种联合治疗的神奇所在。
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免疫单药一线治疗，疗效已媲美传统化疗，PDL1高表达是获益人群
1、Keynote024（3期试验）中，pembrolizumab（Keytruda，又称“K”药）一线治疗PDL1阳性的晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。与化疗相比，K药的中位PFS（无进展生存期）延长了4.3个月（10.3 vs 6个月），且K药不良反应（adverse events，AEs）比化疗少，免疫治疗优势明显。FDA基于此批准K药一线治疗PDL1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者。
2、CheckMte026（3期试验）中，nivolumab（Opdivo，又称“O”药）与化疗相比，一线治疗PDL1表达阳性晚期NSCLC患者，两组PFS及OS无差异，分别为4.2 vs 5.9个月，14.4 vs 13.2个月。
3、Keynote042（3期试验）使用K药一线治疗PDL1阳性（≥1%）晚期NSCLC患者。与化疗相比，虽然OS有差异，但主要优势来源于PDL1≥50%患者，PDL1表达1%-40%人群的免疫与化疗OS无差异。
下表为免疫一线治疗NSCLC的III期试验
小结：综上，免疫单药一线治疗只有K药获得FDA批准，且适用人群为PDL1高表达。如上表所见，免疫一线的疗效虽然在所有人群中不具有绝对的优势，但其安全性明显优于化疗，可谓PDL1高表达患者首选。其他免疫单药一线治疗的试验有阿特珠单抗的BIRCH（2期试验）、IMpower110（3期试验）及IMpower111（3期试验），目前还在进行，后续数据报道小编会及时跟进。
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免疫加化疗，如虎添翼，一线用药疗效优秀且安全
临床前研究发现，将免疫与化疗相结合，可以起到延缓免疫耐药及增强疗效的作用。近年来多个临床研究不断爆出免疫联合化疗的亮眼数据，更是印证了这个观点。
1. Keynote021：K药+化疗治疗非鳞有效率翻倍，获益无视PDL1表达
Keynote021（2期试验）中，K药联合双药化疗（卡铂+培美曲赛）一线治疗晚期非鳞NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。与化疗组对比，免疫联合化疗的有效率高出了将近一倍（55% vs 29%），并且中位PFS延长了4.1个月（13 vs 8.9个月）。重点是，无论PDL1表达高低，患者都能获益。FDA已批准该适应症。
2. Keynote407：K药+化疗治疗鳞癌疗效完胜化疗
纳入559例初治肺鳞癌患者，分为Keytruda+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇两组。试验结果，两组的中位PFS分别为6.4m vs 4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，TPS＜1%组为6.3个月，TPS 1%-49%组为7.2个月，TPS≥50%组为8.0个月。在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月。亚组分析显示，PDL1高表达组OS数据更佳。试验中，无论PDL1高低，OS联合组均优于化疗组。FDA已批准该适应症。
3.Keynote189：K药+化疗治疗非鳞状疗效获III期试验验证
纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂。结果显示：中位PFS，K药组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。FDA已批准该适应症。
4.IMpower150：Tecentriq（atezolizumab，PDL1单抗）联合化疗获FDA批准适应症
该III期研究纳入1202例未经治晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，排除EGFR/ALK阳性，分为三组：（1）atezolizumab+紫杉醇+卡铂（CP）；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂。结果显示，atezolizumab+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+化疗延长了1.5m（8.3m vs 6.8m），并且中位OS也延长了4.5m（19.2m vs 14.7m）。亚组分析，无论PDL1表达高低，免疫治疗OS均能获益。基于研究结果，2018年12月6日FDA批准该适应症。
5. IMpower131：Tecentriq+化疗一线治疗鳞癌OS将近翻倍！
所有初治肺鳞癌患者分三组治疗：（1）atezolizumab联合卡铂/紫杉醇；（2）atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇；（3）卡铂+白蛋白紫杉醇。在PFS上，联合atezolizumab组，PFS达到6.3个月，单纯化疗组为5.6个月，有统计学差异。OS上，联合atezolizumab组，OS达到14.0个月，单纯化疗组达到13.9个月，无统计学差异，atezolizumab的加入并未提高生存情况。亚组分析发现，PDL1高达表达（TC3或IC3）的患者组，atezo联合化疗组OS可达到23.6个月，单纯化疗组只有14.1个月，延长了近10个月。但在低中组差异不明显，甚至在PDL1中表达组联合的OS差于单纯化疗，是否联合的毒性盖过了联合的优势，这个有待考虑。
6. IMpower132：Tecentriq+化疗一线治疗肺鳞癌的疗效完胜化疗
该试验纳入未经治非鳞非小细胞肺癌患者，分至两组：（1）atezolizumab+培美曲赛+顺铂/卡铂；（2）培美曲赛+卡铂/顺铂。疗效分析，免疫组的PFS延长了2.4m（7.6m vs 5.2m），差异显著。客观有效率（ORR）为47% vs 32%。
7.免疫首次进阶SCLC一线治疗，FDA将在近期批准
IMPOWER133结果于今年WCLC重磅公布，免疫治疗首次获得SCLC一线阳性结果。该III期试验对比了PDL1单抗——Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率为atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%，见下图。atezolizumab组的中位PFS较明显安慰剂组延长了0.9m（5.2m vs 4.3m）。
基于此，最新的NCCN指南推荐阿特珠单抗联合EP用于广泛期小细胞肺癌的一线全身治疗/维持治疗，打起SCLC免疫治疗先锋。而FDA也于12月6日宣布优先审评该适应症。
下表为免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期试验。可以看出无论是PD1/PDL1单抗，免疫联合化疗一线治疗的各方面获益都优于化疗，安全性稍差，但尚可控。
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总结
免疫治疗已经改变了晚期肺癌的治疗格局，在多方面顶替了传统化疗的地位。
对于PDL1高表达患者，使用PD1单药治疗获益明显，且安全性更佳。
对于PDL1阴性或弱阳性、EGFR/ALK阴性患者，免疫联合化疗已成为标准治疗方案，疗效佳且安全性可耐受。
更多的免疫联合治疗研究（免疫+免疫、免疫+靶药、免疫+放疗等）正在展开，以寻找最佳的联合治疗方式。
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参考：
1. Michael Shafique，Tawee Tanvetyan. Immunotherapy alone or chemo-immunotherapy as front-line treatment for advanced non-small cell lung cancer.2019.1.18
2.https://www.onclive.com/web-exclusives/immunotherapychemo-combinations-show-continued-benefit-in-nsclc?p=1