六大方案突破铂耐药卵巢癌的“困局”
卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤死亡率的第一位，大多数患者确诊时已经进展至晚期。70%的晚期卵巢癌患者会出现疾病复发。根据停用铂类药物的时间，卵巢癌复发主要可分为铂敏感性复发（停用铂类药物≥6个月出现疾病复发）和铂耐药性复发（停用铂类药物<6个月复发）。对于铂耐药复发卵巢癌患者，临床治疗多选择不含铂类药物的二线单药治疗，如紫杉醇、多西他赛、吉西他滨及拓扑替康等。虽然用药选择较多，但总体而言，二线单药化疗的疗效不尽如人意，既往研究数据显示，单药化疗的ORR约为10%~30%。临床亟待探索更有效的治疗方案。
一
乐伐替尼联合周方案紫杉醇治疗铂耐药，ORR高达71%
研究纳入了26例复发的铂类耐药的卵巢癌和复发子宫内膜癌患者，其中卵巢癌19例(高浆液性13例，低浆液性2例，透明细胞2例，子宫内膜样1例，癌肉瘤1例)，子宫内膜癌7例(子宫内膜样4例，浆液性3例)。这些患者都接受过至少一次的含铂治疗，允许患者之前接受过周方案的紫杉类药物及贝伐单抗的治疗，既往接受治疗的中位线数为3线（有患者最高达到5线）。中位年龄为63岁（45岁-74岁）。所有患者接受紫杉醇80mg/㎡，d1、8、15的周方案化疗+乐伐替尼剂量梯度口服，28天为一周期的治疗。乐伐替尼的联合剂量分为四档（8mg、12mg、16mg、20mg），分别有4、3、7、6例患者采用相应的联合方案。另外有6例患者进入扩展组。
最终，有23例患者可以进行疗效评估，整体有效率ORR为65%（15/23），其中1例患者达到完全缓解，CR率为4%，14例患者达到部分患者，PR率为61%。7例患者达到SD（30%），仅有1例患者出现疾病进展。整体疾病控制率DCR高达96%。入组卵巢癌患者的整体有效率为71%，中位PFS为 14个月；子宫内膜癌的整体有效率为50%，中位PFS为12,8个月。疗效达到历史新高！
在疗效持续时间上，达到CR或PR的患者疗效持续的中位时间为10.9个月。整体中位PFS为14.0个月，有54%的患者PFS持续时间超过6个月。
安全性方面，乐伐8mg组和12mg组患者均无剂量限制毒性反应，而16mg组有1例患者出现了粘膜炎。研究人员指出，由于20mg经常出现需要降低药物剂量处理的3级毒性(高血压和疲劳)，因此研究者认为16 mg 乐伐替尼+每周紫杉醇是可采纳的临床方案，也被定位后期的扩展组的适用方案。试验中最常见的不良事件(AEs)主要集中在血项，整体在预期之中，患者耐受度也尚可。
二
K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂耐药，控制率达95%
该研究共纳入40例患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌铂类耐药或拒绝铂类治疗患者。中位年龄为 62岁(范围40-88)。患者既往接受治疗的中位线数为3.2线,只有14例(35%)和 5例 (12.5%)既往分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。其中有33例 (82.5%)为高级别浆液性, 2例(5%)低浆液性, 2例(5%)透明细胞, 2 例(5%)透明细胞和浆液混合性和1例 (2.5%)子宫内膜样。治疗方案为：200mg的K药+15 mg/kg的贝伐单抗（每三周一次）,另外每天口服50毫克环磷酰胺, 直到疾病进展或不可接受的毒性。该试验的研究目标包括安全性、临床疗效(CR 、 PR、 SD)、缓解率、PFS、生活质量等。目前有11名患者仍在接受治疗。
结果发现，6个月或8次治疗后, 疾病控制率达到62%，总的中位随访时间为 14.7个月, 16名(40%)患者达到PR, 22名(55%)患者达SD，只有2例 (5%)疾病进展。疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过77% 的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率 (PFS) 分别为100% 和 59% (P =0.024)。此外, 该方案安全性和耐受性良好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。
三
阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药，控制率85.7%
本研究是一项单臂、开放标签的II期临床研究，评估了阿帕替尼与口服VP16联合用药治疗铂耐药卵巢癌有效性和安全性。
研究对象纳入标准：组织病理学证实为上皮性卵巢癌，18至70岁，铂耐药复发，要求既往至少接受一线含铂方案化疗， ECOG评分为0~2分，具有可测量病灶。
研究终点：主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。
给药方案：阿帕替尼500mg，qd，在此基础上联合VP16 50mg，d1-d14，每21天为1个疗程，口服VP16最多给药6个疗程，此后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。
研究结果：共入组35例患者，至数据截止日期（2017年12月31日），20例（57.1%）终止研究，15例（42.9%）患者仍在接受治疗。意向性治疗分配（ITT）人群分析ORR为54.3%（95%CI：36.6-71.2），DCR为85.7%（95%CI，69.7-95.2），PFS为8.1个月（95%CI，2.8-13.4）；按完成方案分配（PP）人群分析ORR为61.3%，DCR为96.8%。最常见的3或4级不良事件包括中性粒细胞减少（41.2%）、疲劳（32.4%）、贫血（29.4%）及粘膜炎（23.5%）。未见与治疗相关的死亡事件，所有不良事件均可控。
四
贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂耐药，控制率为70%
生育三烯酚（Tocotrienols）是一种维生素E类似物，具有多种生物学靶点。大量文献证实其对恶性细胞增殖和侵袭的抑制作用。生育三烯酚还可以抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤新生血管的形成，因此联合贝伐单抗的累加效应在理论上是可以预期的。这项Ⅱ期研究旨在探讨贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂耐药卵巢癌患者的有效性和安全性。
这是一项开放的、单臂的Ⅱ期试验，共纳入23例组织学确诊的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。患者的基线特征如下图所示，大多数患者为Ⅲ期卵巢癌，病理以浆液性为主，既往化疗方案的中位数为4.0，所有患者均为铂耐药，一半以上的患者既往接受过贝伐单抗治疗。治疗周期中位数为6个，20%的患者治疗时间超过12个月。
23例患者中有20例患者可评估疗效，疾病控制率为70%（14/20）
中位PFS为6.9个月，20%的患者无进展生存一年以上。中位OS为10.9个月，25%的患者生存期达到一年。既往接受过贝伐单抗治疗的患者与未接受过贝伐单抗治疗的患者PFS、OS均没有显著差异。
研究者对患者检测了第一个化疗周期后HOXA9甲基化ctDNA的表达水平，将患者分为水平升高组和水平稳定组，结果显示两组患者接受贝伐单抗联合生育三烯酚治疗的预后不同。升高组的中位PFS为1.4个月，稳定组的中位PFS为7.8个月，p=0.01。升高组的中位OS为4.3个月，稳定组的中位PFS为12.0个月，p=0.01。
五
派姆单抗+尼拉帕尼治疗铂耐药，疾病控制率67%
TOPACIO是一项I-II期研究，旨在铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者或三阴性乳腺癌患者中，评估niraparib 联合KEYTRUDA® (pembrolizumab) 的疗效和安全性。患者介绍niraparib口服，200mg，qd，联合 pembrolizumab 200mg，iv，d1，q21d。研究分为两个队列：铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者。研究终点包括RECIST 标准评价的ORR，疗效持续时间，DCR，PFS和OS。2018 SGO大会上报道了是卵巢癌队列的数据。
至数据截止，共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。结果显示，总的ORR（包括CR和PR）为25%，DCR （CR+PR+SD）为68%；在铂类原发耐药的患者中，ORR为24%。患者的疗效与标志物的状态无关：在BRCA野生型的患者中，ORR为26% （9/34）；在HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24）。
尼拉帕尼和PD-1抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治型卵巢癌患者是有效的，即使是在BRCA基因野生型和HRD阴性的患者中也是有效的。此外，niraparib联合pembrolizumab方案的耐受性好，3-4度血小板减低的发生率为9%；除了血小板减低，其他常见的≥3级的副作用包括贫血（19%）和中性粒细胞减少（6%）。
六
Alisertib联合紫杉醇有效率达60%
alisertib（MLN8237）是一种口服的选择性AAK抑制剂，极光激酶A（AAK）在有丝分裂中起关键作用，紫杉醇化疗是耐药性卵巢癌患者的标准治疗方法。铂类耐药的卵巢癌患者采用紫杉醇周方案治疗仍有效，总反应率可达20.9%，中位疗效持续时间为3.6个月，无进展生存为7个月。
该研究为多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其中Ⅰ期试验纳入了复发性卵巢癌或乳腺癌患者，Ⅱ期试验只纳入了复发性卵巢癌患者。
Ⅰ期试验主要评估alisertib联合紫杉醇的安全性及推荐剂量，试验设计如下：
从2010年5月至2012年8月，共纳入49例患者（其中38例为卵巢癌患者，11例乳腺癌患者），患者的中位年龄为59岁。患者分别在第1-3、8-10、15-17天口服alisertib（初始剂量为每日2次，每次10 mg），并在第1、8、15天静脉注射紫杉醇（80 mg/m2），28天为一周期。使用3 + 3模式进行剂量调整，alisertib每日2次，每次增加10 mg，直到达到最大耐受剂量。在第2周期，第1-3天停用alisertib，以确定在不用alisertib的情况下紫杉醇的药代动力学，并与联合用药时的紫杉醇药代动力学进行比较。
Ⅱ期试验主要评估无进展生存时间（PFS），及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、至进展时间（TTP）、总生存时间（OS）、不良反应，试验设计如下：
从2012年3月至2013年8月，共入组142例患者，alisertib+紫杉醇组73例（中位年龄63岁），紫杉醇组69例（中位年龄61岁）。 患者接受了中位6周期的alisertib联合紫杉醇治疗和5周期的紫杉醇单药治疗。按1∶1比例随机分至联合治疗组和紫杉醇单药组。持续治疗2年，直至疾病进展、毒性不可耐受或转变治疗方案。
Ⅰ期试验：
在和紫杉醇联用方案中，由于剂量限制性的毒副反应，最终确定的最大耐受剂量为alisertib 40 mg +紫杉醇60mg/m2；
Ⅱ期试验：
在数据截止时，alisertib+紫杉醇组vs紫杉醇组55例（80%）。 中位PFS为6.7m vs 4.7m（HR=0.75，P=0.14），alisertib+紫杉醇组中有40例患者达到完全缓解、部分缓解或CA125有反应，总缓解率为60%，紫杉醇组为52%（33例）；两组的中位DOR分别为6.2个月和5.6个月；alisertib+紫杉醇组的TTP更长（中位TTP为6.7个月，紫杉醇组为4.7个月；HR=0.76，P=0.16）；两组的OS均未达到，共有7例患者死亡（alisertib+紫杉醇组2例，紫杉醇组5例）。
参考资料：
FALCHOOK G, COLEMAN R L, ROSZAK A, et al. Alisertib in Combination With Weekly Paclitaxel in Patients With Advanced Breast Cancer or Recurrent Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial[J/OL]. JAMA Oncol, (2019-01-10) [2019-02-26]. http:// DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3773.