16个月持续有效！O药三线治疗胆管癌获益案例

肝内胆管细胞癌（iCCA）目前的治疗仍然很严峻，对于可切除的iCCA患者中位生存期仅为26至30个月，对于很多为局晚期或晚期的不可切除的肝内胆管癌细胞来说，情况更加严重。使用吉西他滨联合顺铂标准一线治疗的中位总生存期只有11.7个月。目前胆管癌还没有获批的二线治疗方案。KEYNOTE-028研究的初步结果显示，pembrolizumab（帕博利珠单抗，K药）治疗24例PD-L1阳性的晚期胆管癌患者总体反应率为17％，尚未完全缓解的案例。今天我们给大家分享一名66岁患有化疗难治性iCCA的患者，三线使用nivolumab（opdivo，欧狄沃，O药）获得16个月的持续反应。基因测序揭示了其微卫星稳定MSS，但是肿瘤突变负荷（TMB）高突变，每兆碱基17个突变的高度突变负荷，并且认为这是延长反应的原因。

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患者基本情况

患者，男，66岁，疾病史：2型糖尿病，因患有黄疸，入院CT和MRI显示肝右叶有肿块，病理确诊为pT2N0（II期）胆管癌（CCA）

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既往治疗

一线吉西他滨联合顺铂，二线FOLFOX化疗

1. 2015年6月进行了右肝切除术，胆囊切除术，肝外胆管切除术，CA 19-9水平未升高（37 U / mL），术后接受了辅助卡培他滨化疗和28次放疗

2. 化学放疗后3个月，发现胆管癌的肝左叶转移，于是接受了吉西他滨联合顺铂的8个周期化疗。2016年7月影像显示疾病好转，肿块大小1.6厘米。

3. 2016年8月份，CT显示疾病进展，肿块增大到2.3cm，并出现局部结节。于是开始使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂（FOLFOX）进行二线治疗，并对局部结节进行立体定向放疗。二线化疗周期为6个疗程，一是出现腹痛，腹水，二是疾病进展。

4. 接着患者拿组织样本进行肿瘤基因组测序，显示KRAS（外显子4）A146T突变和BRCA2 R3052Q突变。 PD-L1染色结果为阴性。微卫星稳定（MSS），但是基因检测发现TMB为17个突变/ Mb的高突变。

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O药单药三线治疗

于是2017年3月开始抗PD-1抗体治疗（nivolumab）。治疗开始后2个月的成像显示左肝叶结节缩小到1.5厘米，直肠病变显示部分反应，先前描述的腹股沟管结节呈现完全反应。迄今为止，患者在治疗7个月后获得的残留病变极少（图1）。临床症状腹痛和腹水已完全消退，并且继续接受nivolumab，除1级疲劳外，其他不良事件最少。

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总结

本报告介绍了一名患有化疗耐药性CCA和高TMB的患者，他们通过免疫治疗进行了长期疾病控制。这种令人印象深刻的反应强调了肿瘤基因测序指导治疗方案。

1. PD-L1表达是最广泛研究的对免疫疗法的响应的生物标志物， PD-L1的高表达与许多癌症类型的免疫治疗的获益相关。然而， PD-L1表达作为免疫治疗反应的预测因子也有局限性，一些PD-L1阴性的癌种也可以从PD1治疗中获益。

2. 错配修复（MMR）缺陷（通常由MSI定义）是由编码MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EpCAM）的基因的基于缺失或甲基化的抑制引起的。 MMR缺乏是对免疫治疗反应的预测标记。该文中MSI的检测方法有3种，NGS显示CCA是微卫星稳定的（MSS），免疫组织化学（IHC）显示肿瘤中MLH1 / PMS2表达缺失。PCR显示与NGS测的MSS一致。强调了当前检测MSI的方法面临的潜在挑战以及在其他Lynch综合征相关恶性肿瘤中验证这种方法的必要性。

3. 胆管癌通常以低TMB为特征，中位TMB为2.9至5.7突变/ Mb，我们患者的iCCA具有17个突变/ Mb的TMB，为 TMB-H，所以可以使用PD1单抗

参考文献：

Prolonged Response to Anti–PD-1 Antibody Therapy in Chemotherapy-Refractory

Cholangiocarcinoma With High Tumor Mutational Burden