TMB第三高的尿路上皮癌，免疫治疗千帆竞发，“I”药独占鳌头
自免疫2016年进入人类视野以来，关于尿路上皮癌（膀胱癌为主）的研究此起彼伏，阳性结果频报，在短短1年时间内获批了5种PD1/PDL1药物：百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tencentriq、阿斯利康的IMFINZI、默克/辉瑞的Avelumab。五种免疫药物的获批也彻底改变了晚期尿路上皮癌以化疗为主的治疗格局。群雄逐鹿之下，谁的数据更胜一筹，我们选药时更应该选择哪类药物，今天就尿路上皮癌的免疫治疗来一次煮酒论英雄。
尿路上皮癌为什么对免疫疗效好？TMB是核心
2019/10/24
首先要明了一个问题，尿路上皮癌为什么对免疫疗效好？这主要是因为它的免疫高敏属性——TMB整体水平高。据癌症基因组图谱研究报道，膀胱癌的肿瘤突变负荷（TMB）在所有癌种中占据第三位，仅次于肺癌和黑色素瘤。而前两种也是公认的免疫敏感癌种。肿瘤突变负荷越高，肿瘤细胞的免疫源性越强，越容易被T细胞识别，免疫杀伤机制越好。
这在2017年发表在NEJM杂志上的一篇综述得到了验证。他们发现：目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是线性关系。TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。TMB高表达的尿路上皮癌赫然在列。因此，尿路上皮癌自身属性就支持免疫治疗的介入。
5种免疫药物二线数据比拼，各有千秋，但“I”药独领风骚
2019/10/24
迄今为止，尿路上皮癌免疫检查点抑制剂的临床试验主要集中在铂难治的转移性尿路上皮癌（mUC）上。一篇综述对比分析5种免疫检查点抑制剂的获批试验数据，发现每种PD-1/PD-L1都有自己独特的优势。
有效率比较：
①对于不区分PD-L1状态的总体人群中，Pembrolizumab的有效率最高，达21.1%（keynote-045）。
②对于PD-L1阳性的患者中，Durvalumab（简称“I”药）的有效率最高，达27.6%（NCT01693562），这个数值也是目前膀胱癌二线数据中最高的。而PDL1阳性患者占到晚期总人群的51%左右。
③对于PD-L1表达＜1%的患者，Nivolumab的有效率有16.1%（checkmate-275）。
总生存和安全性比较：
药物最终的意义在于对患者存活时间的延长。因此OS是我们必须关注的重点指标。
①对于中位生存时间，Durvalumab（简称“I”药）的中位OS最长，达到18.2月（NCT01693562），明显高于其他四种药物数据。
②安全性方面，也是Durvalumab较优，3-4级的不良反应发生率仅为6.8%（NCT01693562）
通过平行比较发现，各药均有千秋，但其中PDL1单抗“I”药更胜一筹，在PDL1阳性患者27.6%最高有效率、18.2个月最长生存时间以及6.8%的最低重度不良反应，都显示出强势的治疗优势。堪称尿路上皮癌的Number1药物。而查阅国内外文献报道，也不乏有成功处理的案例报道。
案例一：
“I”药假性进展，从大片磨玻璃影到视野清亮，治疗26个月仍有效！
患者75岁老年女性，确诊为晚期尿路上皮癌，双肺转移。在接受Durvalumab（简称“I”药）治疗后1个月，患者抱怨有呼吸短促的情况，但她并未提及有咳嗽、咳痰及发烧的情况。体格检查及实验室检查均无异常发现。做了个简单的胸片，却发现原来的转移病灶似乎有轻微的增大。遂进一步进行了胸部CT的检查，结果显示多发的肺转移变成了像磨玻璃影GGO一样的一片模糊区域。
用Durvalumab1月后，肺部转移病灶变成模糊玻璃影
由于患者的症状在没有使用任何治疗手段包括激素的情况下迅速好转，医生又继续为患者进行了Durvalumab的用药。在下一次的随访CT中，也就是持续Durvalumab治疗1个月后，之前的磨玻璃影像处出现了明显的缩小。同时膀胱癌的肿瘤病灶也有缩小。至我们发表文章时，患者已经接受Durvalumab治疗26个月，目前患者状态非常好，展现出惊人的临床持久疗效。
继续使用Durvalumab后，患者再次复查CT，肺转移病灶明显缩小
我们既往熟知的假性进展往往是影像学上原病灶的增大或出现新发病灶，而该例患者在使用Durvalumab治疗后出现的假性进展，是由多发结节性转移，转变为成片状的磨玻璃影。在继续使用免疫药物后，又迅速缩小，并获得长期有效生存。
案例二：
PD-L1单抗二线治疗膀胱尿路上皮癌，影像学完全缓解，治疗18个月仍有效
70岁男性膀胱尿路上皮癌患者伴发盆腔和腹膜后淋巴结转移，接受吉西他滨联合顺铂治疗，但是两个周期后出现中性粒细胞减少症性败血症，患者延长重症监护病房住院时间。恢复后，影像学检查显示盆腔和腹膜后淋巴结进展，患者随后参与了一项PD-L1的临床研究，达到了影像学的完全缓解，并且持续治疗了18个月。
A：免疫治疗前，B：免疫治疗18个月后
案例三：
PD-L1单抗联合CTLA-4单抗治疗4周，达到完全缓解，并维持了8个月
一位62岁男性，每年吸烟45包。2015年秋出现无痛性血尿，最终诊断为浸润性膀胱尿路上皮癌(浸润肌层)。患者接受4个周期的含顺铂方案的新辅助化疗，随后进行了根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术，术中发现残余病灶侵犯至膀胱旁周围脂肪组织，包括20个盆腔淋巴结。6个月后，影像学检查发现出现了新的腹膜后淋巴结转移灶和一个大的右侧盆腔肿块伴直肠壁浸润，可能与局部复发、癌细胞转移有关。虽然总体感觉良好，但患者报告有2个月的进展性便秘、盆腔压迫、窄口径大便。
患者参与了一项PD-L1联合CTLA-4的Ⅰ期临床试验，治疗4周后局部症状消失。CT显示几乎完全缓解，并维持了8个月。治疗过程中出现免疫相关甲状腺功能减退，为此患者服用甲状腺激素替代疗法，并使用局部治疗和口服抗组胺剂治疗瘙痒。目前患者仍在接受治疗。
A：免疫治疗前，B：免疫治疗后，肿块几乎完全消退，维持8个月
展 望
2019/10/24
免疫检查点抑制剂在多个临床试验中，显示出对尿路上皮癌的长期疗效和可控的安全性。通过数据对比，PDL1单抗“I”药Durvalumab（简称“I”药）在中位生存时间、安全性和PD-L1阳性患者有效率方面，都表现出强劲的治疗优势。堪称尿路上皮癌的首选。
但是，尿路上皮癌的免疫之路还很漫长。从目前有效率来看，二线用药上仍有70%的患者对免疫检查点抑制剂单药无法有效缓解。因此，需要进一步研究免疫检查点抑制剂与其他方案的结合，如上文的PD-L1联合CTLA-4，还有免疫联合靶向、免疫联合化疗等等，以增强免疫治疗的疗效。而以预测指标PDL1和TMB为依托，免疫能否走向部分优选人群的一线治疗，或通过联合方式，将免疫推向一线地位，仍然值得期待。
免疫的到来确实为尿路上皮癌患者带来全新的治疗体系，和远远提升的生存OS时间。相信在免疫药物的加入下，尿路上皮癌患者的未来将希望满载!
参考文献：
1. Immune checkpoint inhibitors for urothelial carcinoma
2. Unusual radiologic manifestation of pseudoprogression inpulmonarymetastases after Durvalumab treatment inmetastatic bladder urothelial cancer
3. Immune Checkpoint Blockade in Metastatic Urothelial Cancer
4. Definitive Management of Primary Bladder Tumors in the Context of Metastatic Disease: Who, How, When,and Why?