免疫疗法 • 错配修复缺陷型癌症近期研究荟萃
▲Nivolumab
导语
免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂疗法，已成为癌症临床治疗的热点，为复杂癌症的控制提供了有效的新选择。最近的几项临床研究报道了免疫疗法在一些恶性肿瘤治疗中的应用，多数都取得了非常好的临床结果。本期介绍错配修复缺陷型癌症免疫疗法的研究。
PD-1免疫检查点疗法可以广泛用于对付各种形式的肿瘤细胞，而且无论肿瘤发生位置在哪儿都可以使用。最近的几项临床研究发现，那些错配修复（mismatch-repair，MMR）缺陷的肿瘤细胞对PD-1疗法尤其敏感。
DNA错配修复的目的是纠正DNA复制过程中产生的错误，如果肿瘤细胞存在错配修复缺陷，错配的DNA不能被纠正，就会产生大量的变异蛋白，这些变异的蛋白使得肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。在临床上，只有非常小部分的肿瘤患者存在DNA错配修复缺陷，例如，在直肠癌患者中只有5%存在错配修复缺陷，但是这小部分患者对免疫检查点疗法非常敏感。
来自约翰·霍普金斯医学院的Luis A. Diaz Jr.教授在之前的研究中发现，MMR缺陷的直肠癌患者对PD-1抗体疗法非常敏感，随后他和他的团队将PD-1疗法的研究扩展到了存在错配修复缺陷的12种不同类型的实体瘤患者中。最终有53%的受试患者对这种治疗产生了反应，完全缓解的患者占21%。功能研究发现，在对治疗有反应的患者体内，新抗原特异性T细胞大量增殖，这些T细胞可以特异识别肿瘤组织内部突变的蛋白位点。这项临床试验的结果为“错配修复缺陷的肿瘤细胞对免疫检查点疗法敏感”的假说提供了积极的证据。
在一项CheckMate 142 II期临床试验中，研究者在74名曾接受过其他治疗方案的晚期错配修复缺陷的直肠癌患者中进行了Nivolumab单抗（一种抗PD-1单抗）的治疗。来自MD安德森癌症研究中心的Michael Overman等人报道，有69%的患者的病情被有效地控制了12周或更长时间。
基于以上研究，FDA批准了Nivolumab单抗用于错配修复缺陷型结直肠癌的二线治疗。同时FDA也批准了Pembrolizumab用于错配修复缺陷癌症患者的二线治疗，并且不考虑肿瘤部位，这是FDA首次批准此类组织不确定（tissue-agnostic）类癌症药物。
参考文献：
Science 2017;357:409-413
Lancet Oncol 2017;18:1182-1191
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