美国建立“结肠类器官”，用于药物发现
图片来源：pixabay.com
美国纽约威尔康乃尔医学院的Crespo等研究人员利用人类胚胎干细胞（hESCs）或诱导多能干细胞（iPSCs）衍生出结肠类器官（colonic organoids，COs），用于建立人类大肠疾病的模型和药物发现。该研究结果刊登在《自然·医学》杂志上。
将hESC或hiPSC分化成结肠干细胞的能力可为患者特异性胃肠疾病的建模提供一个平台。由hESCs和iPSCs产生的三维、自组织的类器官包括肠、胃、脑、肝、肺、胰腺等迷你器官。虽然已有可能从成人组织中产生COs，但是来自hiPSC的COs将显著提高研究人员模拟人类结直肠疾病（包括癌症）的能力。
为了对人类大肠疾病进行建模，并希望能够借此模型实现模拟结肠直肠癌和完成药物测试，研究人员开发了一个有效的方案，从分化的hESCs或iPSCs建立COs。广泛的基因和免疫组织化学分析证实，这些衍生的COs代表的是结肠而不是小肠，包含干细胞、短暂增殖细胞及预期的分化细胞谱（包括杯状细胞和内分泌细胞）。研究人员将将这一策略应用于源自家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）患者的iPSCs，该FAP-iPSCs在WNT信号通路调节基因（编码APC）上携带生殖系突变，所产生的COs表现出增强的WNT活性和增加的上皮细胞增殖，并将其用作药物测试平台。两种潜在的化合物XAV939和雷帕霉素（rapamycin）降低了FAP-COs的增殖，但也影响了野生型COs的细胞增殖，因此限制了两者的治疗应用。相比之下，研究人员发现，遗传霉素（geneticin；一种具有翻译“通读”活性的核糖体-结合抗生素），可有效地靶向异常的WNT活性，并在Apc突变型FAP-COs中特异性地恢复其正常增殖。
这些研究提供了一种有效的方法来衍生人COs，可用于疾病建模和结肠直肠癌的药物发现。
参考文献：Nature Medicine 2017;23:878-884
好文荐读