这个抗癌神药，也许要用便便里的细菌做“药引子”？
本月月初，许多大陆癌症患者迎来一件好消息: 国家食药监总局（CFDA）药审中心官网显示，备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo（纳武单抗，简称O药）已提交上市申请，成为首款在中国内陆提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。大家再也不用偷偷摸摸去国外走私救命药或是花大把金钱出国去治病了。
PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤免疫治疗的一个“神”药。
包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局（FDA）批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌（dMMR/MSI-H）、肝细胞癌这8种癌症。
而第二款PD-1 抗体Keytruda（简称K药）则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。
但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好。
最新的研究发现，肠道细菌可能就是PD－1抗体药有用的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。
一、肠道细菌为啥能做肿瘤免疫治疗的“药引子”？
1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用
《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。
在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样！治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌更多。这些“有效”的菌群有什么用呢？进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(2)。
另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性(3)。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。
2、所以进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗？
目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。
为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准？
假设《科学》发表的这些研究结果可以顺利推广到更多的患者，从论文目前的结果看，即便是携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发；而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。
所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。
3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗？
既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢？
这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。
但！千万不需要太激动！虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。虽然将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。
二、对于大众的2点健康启示
看到这里，这篇文章好像跟我们大部分健康的人离得很远，但其实，对我们每个人都有一定的健康启示的：
1、我们是否需要服用益生菌？
既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢？
市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，也就是几年前《科学》论文里发现的有利于PD－1抗体治疗的益生菌，但在如今的患者肠道菌研究里并没有看到有什么影响。
带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以“享用”的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。
其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。
2、我们需要慎用抗生素吗？
对于这个问题，回答必须是“是”！
滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因；又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。
直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，于是一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。
具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD－1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。
参考文献
1.Yun S, Vincelette ND, Green MR, Wahner Hendrickson AE, Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016;5(7):1481-91. doi: 10.1002/cam4.732. PubMed PMID: 27167347; PubMed Central PMCID: PMCPMC4867662. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347.
2.Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Sloane RS, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Sanchez EMR, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017.
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4.Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, Benyamin FW, Lei YM, Jabri B, Alegre ML, Chang EB, Gajewski TF. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-9. doi: 10.1126/science.aac4255. PubMed PMID: 26541606; PubMed Central PMCID: PMCPMC4873287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26541606.
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