可治性罕见病-先天性高胰岛素性低血糖症

一、疾病概述先天性高胰岛素性低血糖血症(congenital hperinsulinemic hypoglycemia，CHH)是婴幼儿和儿童持续妻复发性低血糖的重要原因之一，主要由胰岛β细胞异常分泌胰岛素所致，且有一定的遗传倾向。KATP通道编码基因突变是关键病因，但尚有近50%CHH病因不明。CHH活产婴儿中的发病率为1/30 000～1/50 000，在血缘关系较密切的国家和地区（如阿拉伯地区）CHH的发病率可能高至1/2 500 [1]。反复发生低血糖，可导致不可逆的中枢神经系统损伤，故早期识别、诊断和合理处理十分重要。二、临床特征不同的遗传学类型，CHH的发病年龄、临床表现、生化特征也不尽相同；患者初发的临床表现多样，起病隐匿，症状可不典型，易造成漏诊和误诊。2岁以内的高胰岛素血症患儿较少有面色苍白、多汗和心动过速等低血糖典型症状，往往因为惊厥发作或其他神经系统症状才被发现。低血糖反复发作可导致不可逆的中枢神经系统损伤，并留有不同程度后遗症‘幻性或复发性低血糖、低血糖状态下不恰当的胰岛素分泌为各型CHH的重要特征。三、诊断根据典型的临床表现及基因检测结果可明确诊断。CHH的临床诊断标准近年经厉较多变迁，目前标准主要包括非酮症、低游离脂肪酸、低支链氨基酸性低血糖，与低血糖不相适应的胰岛素过多分泌（血糖<2.5 mmol/L，胰岛素、C肽仍可测），需增加葡萄糖的用量以阻止低血糖发生[糖速超过8～10 mg/kg．min)]等3个方面[3]。基因方面C8、KCNJl1、GLUD1、GCK、HADH、SLC1 6A1、HNF4A、UCP2和HNFIA等基因的突变已确认与CHH有关（见下表）。弥漫性CHH的最常见于KATP通道编码基因（ABCC8、KCNJ11）隐形突变所致，占40%～45%，而其中二氮嗪无效的比例高达82%：；它已确定的基因如GLUD1、GCK、HADH、SLC1 6Al、HNF4A、UCP2和HNFIA基因突变呈散发性，占5%～10%，一般引起弥漫型CHH，药物治疗通常有效。局限型CHH的病例中可以观察到染色体11p15.1- 11p15.5区域父系单亲二倍体ABCC8杂合突变。常染色体显性遗传的CHH低血糖症状较隐性遗传临床症状轻，患者往往在儿童后期或成年时才出现低血糖的症状，单独饮食控制或联合二氮嗪有效[5]（见下表，见下图）；目前尚有45%～55%的患儿病因未明。先天性高胰岛素血症的主要相关基因摘要基因蛋白质遗传性二氮嗪相关显性组织学K-ATP通道ABCC8SUR1隐性否大于出生体重儿局限/弥漫显性经常弥漫KCNJ11Kir6.2隐性否大于出生体重儿局限/弥漫酶/载体GCK葡萄糖激酶显性/隐性经常大于出生体重儿弥漫GLUD1谷氨酸脱氢酶显性/隐性是高胰岛素血症/高氨血症综合征弥漫HADH1SCHAD隐性是弥漫SLC16A1单羧酸转运蛋白1显性经常运动性高胰岛素血症（EIHI）弥漫UCP2转录因子解偶联蛋白2显性是弥漫HNF4AHNF4A显性/隐性是大于出生体重儿MODY1弥漫HNF1AHNF1A显性是大于出生体重儿 MODY3弥漫CHH的形态学具有多样性，最常见的两种组织学类型是局灶型和弥散型。局灶型病变是一种增生腺瘤，通常病变范围小(直径2.5—7.5 mm)，但也有非常大的局部病灶；病灶中的异常胰岛β细胞的核比较大，约为周围正常细胞核的3～5倍，胞质丰富，形态不规则；异常的胰岛β细胞极度活跃，每个细胞分泌少量胰岛素导致整个病灶的胰岛素分泌水平极度偏高。局灶病变不同于肿瘤，不会侵犯或压迫周围组织，也无假包膜形成。异常的胰腺病变区域是多小叶的，并且在邻近正常胰腺组织有卫星病灶，在手术中必须注意病灶边缘，以确保切除完整，避免复发。弥漫型病变影响胰腺胰岛的所有β细胞，胰岛β细胞普遍拥有较大的细胞核及较多的细胞质，分泌胰岛素功能旺盛。也有文献报道非典型的CHH病理学形态．非典型病灶很难定义，患者胰岛呈现高分泌和正常分泌两种组织形态，其遗传基础尚未完全阐明，但有些存在染色体镶嵌现象。鉴别局灶型或弥散型CHH的诊断方法主要是形态学的检查方法，传统的方法如超声、CT、MRI扫描量不能准确鉴别两者；在鉴别胰岛素瘤或胰岛弥漫性损害时，超声和CT检查的敏感度为22%～66%经腹腔胰腺局部超声敏感度可达84%．因此术中超声可作为选择之一。其他方法，如肝门静脉系统选择性性采血检测、胰腺静脉采血(PVS)、钙离子刺激分泌／门静脉采血检测(ASVS)等均为有创检查方法，由于儿童血管细，操作困难，且不能准确鉴别局灶型或弥散型病变，广泛应用价值有限。18F—DOPA（氯-多巴）正电子发射一断层扫描(PET/CT)是国外用于区分局限型及弥漫型病变、定位局限型病变首选的最新成像技术[7]。Meta分析显示18F- DOPA PET/CT区分该两种病变的敏感性为89%、特异性为98%，在提高诊断的准确率及定位上更具优势。Otonkoshi等报道18F—DOPA PET/CT能显示的最小的局灶型CHH病灶的直径4～5 mm。虽然18 F - DOPA PET/CT是CHH的首选检查，但仍然会有假阴性的情况存在，无法检测到非常小的局灶形式(最小的病灶检测5 mm×4 mm)。如果病变邻近胆道系统，泌尿系统，由于这些器官生理性高摄取18F - DOPA，使同位素在此聚集引起病灶视点聚焦模糊。此外，-多个小病灶或非常大的局限病灶所成的图像与弥漫型病灶所成图像相似，也会使18 F - DOPA PET/CT的可靠性有所降低。以胰岛细胞胰高血糖素样肽1 (GLPl) 受体、单胺囊性转运体2型（wesiacular  monoamine transporter -2，VMAT -2）为靶目标的新放射性药物正在研究中，可能也将用于CHH病灶诊断[8]。四、鉴别诊断1、暂时性高胰岛素血症多见于糖尿病母亲婴儿、小于胎龄儿和新生儿窘迫、Rh溶血等；参与调控胰岛素分泌的关键基因无突变，低血糖一般持续数小时至数日不等，可自行缓解，询问患儿出生史及检查伴随症状有助于诊断。2、药物相关性高胰岛素性低血糖血症可引起该疾病的药物包括：口服的抗糖尿病药物如磺酰脲类、格列奈类和双胍类药物、β一受体阻滞药、抗心律失常药、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物、转换酶抑制剂和抗病毒药等。诊断时可通过询问患儿用药史进行鉴别。3、胰岛细胞瘤胰岛细胞瘤发病率在成人中约为1/1000 000，儿童中发病较罕见。胰岛细胞瘤分泌过量的胰岛素释放入血，引起以低血糖为主临床主要表现的低血糖综合征，血浆胰岛素水平升高，与CHH症状相似。但该病通常发病年龄偏大，无家族史，无参与调控胰岛素分泌的关键基因突变。五、治疗目前，对CHH的治疗主要包括药物及手术治疗。婴儿期低血糖药物治疗的目标是减少低血糖对脑的损害。治疗成功的主要标准如下：在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在3.3 mmol/L以上；有一个合适的喂养方式；新生儿能忍受6～8h、婴儿12 h、大年龄儿童16 h不喂食。治疗药物包括二氮嗪(diazoxide)、奥曲肽(octreotide)、胰高血糖素( glucagon)和西罗莫司(sirolimus)等。钾通道开放剂二氮嗪是国外治疗CHH的首选药物，起始剂量通常为5～25 mg/(kg。d)，分3次间隔8h口服，二氮嗪在儿童体内的半衰期为9.5～24 h，疗效评价至少应在治疗5d后进行。二氮嗪常见的不良反应如水钠潴留等随着剂量增加而增大，国内尚无此药正常供应。二氮嗪治疗无效者，可进一步选用抑制β-细胞膜钙离子的内流和β-细胞脱颗粒药物奥曲肽治疗，有效率约为50%，起始剂量为5ug/(kg．d)，如果血糖<3.3 mmol/L，其剂量可逐渐增加40～60  µg/(kg' d)[9]；多数患儿奥曲肽的初期治疗效果较好，但常于给药后不久引发快速耐受性，使其长期应用受到限制；该药最常兄的不良反应是肝酶升高和无症状性胆囊病变，肝酶升高通常能自行缓解。胰高血糖素可动员肝糖原释放葡萄糖，升高血糖水平，但该药为皮下注射，药物作用维持时间短，不适宜长期应用；大剂量胰高血糖素[>20µg/(kg．h)]可促进胰岛素的分泌。一般推荐以下3种情况采用胰高血糖素联合奥曲肽治疗[10]：①需要稳定血糖水平以明确CHH诊断或手术前准备，以减少葡萄糖静脉注射量，避免高容量和高渗透的并发症风险；②弥漫性CHH患者未行胰腺次全切除术，作为一个额外的备选方案防止术后胰腺外分泌功能受影响和后期发展为糖尿病；③弥漫性CHH患者胰腺次全切除术后低血糖复发。西罗莫司可单独或联合奥曲肽治疗高胰岛素血症；有研究表明弥漫性CHH胰岛素过多和p细胞增生的发病机制可能与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的持续激活有关，Senthil等[11]采用mTOR抑制剂西罗莫司，治疗4例CHH严重低血糖且对大剂量二氮嗪和奥曲肽治疗无效的患儿，治疗剂量为0.5 mg/m2，分1～2次口服，4例患儿治疗后效果良好，均停用静脉葡萄糖和胰高血糖素，仅有1例仍需合用小剂量奥曲肽，其余3例血糖恢复正常，随访1年无重大不良反虚，仅有1例有暂时性肝酶升高，能自行缓解；该试验表明西罗莫司治疗可能是一个可行的选择，但这种治疗的长期不利影响和有效性需要进一步研究。其他可选择的药物包括钙通道阻滞剂硝苯地平等，在小鼠模型和孤立的案例报告中显示有效，但缺乏多中心大样本的研究。局灶型或弥漫型CHH在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，推荐手术治疗。约60%的CHH 患儿需要手术治疗，其中45%～52%为局灶型，48%～55%为弥漫型。由于每个中心经验不同，治疗严 重的弥漫型CHH的手术方式各不相同。常规建议在手术干预前停止所有药物治疗（术前5天停用二氮嗪，术前2天停用奥曲肽），以免干扰组织学分析。局灶型CHH直接切除病灶即可，如果手术后立即发生持续低血糖则说明病灶切除不完整或该患者还有另外的局灶病变；位于胰头的病灶如果大于总病灶的43%，需要将胰头广泛切除，使剩下的胰腺组织完全远离胆管及胃肠道，需行Roux-en-Y胰肠吻合术以引流远端胰腺组织分泌的胰液[12]。弥漫型CHH的患儿，手术很难达到完全治愈，大部分病例推荐胰腺次全切除术（切除95%～98%的胰腺），只留下小部分胰腺组织。CHH的手术治疗预后取决于患儿所患疾病的类型反严重程度。局灶型CHH患儿成功地切除胰腺病变部分后，即可获得治愈，不存在患糖尿病或肠道食物吸收障碍的危险性。长期随访发现，弥漫型CHH患儿行胰腺切除术后，术后仍有超过50%的患者存在低血糖，需要配合药物干预，术后10年以上患者患胰岛素依赖型糖尿病的比例超过90%[13]，胰腺外分泌功能不全的比例较高。因此对于不同CHH类型、采取不同治疗方案的患儿需要制订不同的随访、评估和遗传咨询方案。六、典型病例患儿．男．3月2日，因“发现血糖低伴间断抽搐18天”就诊本院。患儿于入本院前18天下午出现无明显抽搐，表现为双眼上翻，牙关紧闭，面色发绀，双手握拳，呼之不应，持续约10 s后自行解，半天内发作2次，予以补液治疗。后至外院治疗，查血胰岛素13.83mIU/L，C肽1.07nmol/,脑电图背景简单，波幅低平。予二氮嗪口服及高糖牛奶口服维持，血糖波动于1. 9～12.1 mmol/L，入本院前3天再次出现抽搐，发作如前，抽搐时查血糖4.6 mmol/L，外院予停二氮嗪改泼尼松（强的松）2.5 mg bid po。后因血糖仍不稳定转至我院进一步治疗。患儿系G1P1，足月羊膜早破剖宫产，BW 3 300 9。否认家族性类似疾病史，母孕期无妊娠糖尿病(GDM)。拟诊为先天性高胰岛素血症，并对患儿进行ABCC8基因检测。基因分析结果：检测患儿的ABCC8基因，显示ABCC8基因第29外显子发现1个杂合无义突变变C.3602C>A，p．S120IX，第3外显子发现1个杂合错义突变位点c．396C>G，p．F132L。根据患儿的临床表现和基因检测结果，可确诊患儿为先天性高胰岛索性低血糖血症。患儿泵足月羊膜早破剖宫产，母孕期无GDM，排除暂时性高胰岛素血症。患儿近期未使用抗糖尿病等药物，排除药物相关性高胰岛素性低血糖血症。患儿发病年龄为2个月14天，且已确诊ABCC8基因第3外显子上有1个杂合错义突变位点，排除胰岛细胞瘤。治疗及其转归：考虑患儿二氮嗪药物治疗，家长要求外科手术治疗，经外科采用腹腔镜下90%胰腺次全切除，血糖1周后稳定，自然进食，停静脉补液治疗康复出院。